Podstawowym i pierwszym badaniem jest pobranie węzła chłonnego lub innej podejrzanej o zmiany nowotworowe tkanki. Dla szybkiej i prawidłowej diagnostyki niezmiernie ważne jest, by pobrać cały węzeł lub przynajmniej reprezentatywny fragment podejrzanej tkanki. Jedynie w wyjątkowych przypadkach wystarcza biopsja cienkoigłowa umożliwiająca pobranie materiału cytologicznego do oceny immunofenotypu metodą cytometrii przepływowej i ewentualnie wykonania dodatkowych badań genetycznych.
Pobrana tkanka zostaje odpowiednio utrwalona i opracowana w pracowni histopatologicznej, gdzie po szeregu badań dodatkowych określa się, czy i jaki nowotwór się w niej znajduje. Ten proces może trwać nawet kilka tygodni.
Choć słysząc o podejrzeniu chłoniaka, chcielibyśmy, aby ostateczna diagnoza padła jak najszybciej, koniecznie należy uzbroić się w cierpliwość. Nawet przy szybkim terminie pobrania materiału do badania, trzeba poczekać na dokładną ocenę histologiczną, a w części przypadków na uzupełnienie klasycznego badania histopatologicznego o badania genetyczne. Możliwe, a nawet prawdopodobne jest, że poddane wycinki będą wstępnie ocenione w ogólnym zakładzie patologii, a następnie ponownie w ośrodku specjalistycznym, zajmującym się diagnostyką chłoniaków.
System nie jest idealny, wydłuża okres do postawienia rozpoznania, a w części przypadków, wręcz wymaga od pacjenta wypożyczenia tzw. „bloczków parafinowych” i przekazania ich prowadzącemu leczenie specjaliście, by mógł zlecić dodatkowe badania. Pobrane wycinki po utrwaleniu są zatopione w parafinie lub żywicy, co umożliwia ich przechowywanie i ewentualny transport w temperaturze pokojowej. Pobrane preparaty są własnością pacjenta, nikt nie ma prawa odmówić ich wydania, choć zwykle wymaga to
podpisania się pod odpowiednim dokumentem. O ile patolodzy sami konsultują preparaty w innym laboratorium, zawsze wracają one do miejsca, w którym oceniano je po raz pierwszy. Choć może wydłużać to proces diagnostyki, tylko dokładnie doprecyzowane rozpoznanie umożliwia wybór optymalnego leczenia I linii. Od tego w znacznym stopniu zależy rokowanie.
