fbpx

PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA LIMFOCYTOWA​

Przewlekła białaczka limfocytowa – PBL – należy do grupy nowotworów układu chłonnego zwanych chłoniakami. Jest chorobą nowotworową, w której z niewyjaśnionych przyczyn dochodzi do zwiększenia tempa wytwarzania nieprawidłowych limfocytów B i wydłużenia czasu ich przeżycia. Choroba zwykle rozwija się bardzo powoli, stąd zaliczamy ją do chłoniaków indolentnych (iNHL ang. indolent Non-Hodgkin Lymphoma). 

Układ chłonny składa się ze szpiku kostnego, węzłów chłonnych, śledziony i skupisk tkanki limfatycznej w części narządów wewnętrznych. Wytworzone tam limfocyty krążą we krwi. W przewlekłej białaczce limfocytowej układ chłonny zaczyna produkować nadmiar nieprawidłowych limfocytów, wyglądem i wielkością bardzo przypominających prawidłowe komórki, które często mają dodatkowo upośledzony proces zaprogramowanej śmierci (tzw. apoptozy).

Sprawia to, że ich liczba we krwi i szpiku jest zbyt duża. Takie limfocyty nazywamy potocznie białaczkowymi, a ich nadmierna akumulacja może prowadzić do wypierania innych, niezbędnych do życia, linii komórkowych (np. krwinek czerwonych, płytek krwi), a także powiększenia węzłów chłonnych czy śledziony.

Bardziej obrazowo można powiedzieć, że nowe komórki ciągle powstają, a że wszystkie żyją dłużej, jest ich coraz więcej – w konsekwencji – stanowczo za dużo. Wyobraź sobie, jak wzrosłaby liczba ludzi na ziemi, gdyby ilość urodzin zwiększyła się, a średnia długość życia wzrosła do 300 lat.

Ten proces, choć niepożądany, jest jednak najczęściej i przez większość czasu dość powolny, dlatego pomimo pojawienia się w
organizmie choroby, przebiega ona w sposób łagodny, skryty, a objawy kliniczne u chorych mogą być bardzo dyskretne lub nie występować w ogóle. Z tego też powodu pierwsze podejrzenie PBL pojawia się najczęściej „przypadkiem”, np. analizując badanie morfologii zlecone z innych przyczyn. Wówczas konieczna jest konsultacja hematologa, zlecenie dodatkowych badań i potwierdzenie wstępnego rozpoznania.

Samo stwierdzenie obecności PBL w organizmie i podwyższonej liczby limfocytów, nawet gdy osiągają one stosunkowo wysokie
wartości, nie jest jednak od razu powodem do leczenia.

OBJAWY PRZEWLEKŁEJ BIAŁACZKI LIMFOCYTOWEJ

Szpik kostny to miejsce, gdzie produkowane są prawidłowe komórki krwi: krwinki czerwone odpowiedzialne za przenoszenie tlenu w organizmie, krwinki białe odpowiedzialne za odporność na infekcje i płytki odpowiadające za krzepnięcie krwi. Kiedy w miarę postępu CLL liczba komórek białaczkowych w szpiku kostnym jest już bardzo duża, brakuje tam miejsca dla wytwarzania wystarczającej ilości normalnych komórek krwi. Może to powodować anemię i małopłytkowość, a co za tym idzie objawy takie jak: łatwa męczliwość, pogorszenie zdolności do wysiłku, krwawienia. Z kolei namnażanie się komórek w węzłach chłonnych, wątrobie czy śledzionie prowadzi do powiększenia tych narządów.

U blisko połowy chorych CLL jest rozpoznawana przypadkowo w trakcie okresowego badania morfologii krwi, gdy stwierdza się podwyższoną liczbę limfocytów. Część przypadków rozpoznaje się wykonując badanie morfologii z powodu nawracających/ przedłużających się infekcji. Objawami wskazującymi na przewlekłą białaczkę limfocytową może być także niebolesne powiększenie węzłów chłonnych lub śledziony.

DIAGNOSTYKA

Aby potwierdzić rozpoznanie CLL konieczne jest specjalistyczne badanie immunofenotypowe limfocytów w próbce krwi w cytometrze przepływowym. Pozwala ono na określenie nowotworowego charakteru limfocytów i odróżnienie CLL od innych, mogących przebiegać podobnie chłoniaków. Aby rozpoznać CLL nie jest konieczne pobranie powiększonego węzła chłonnego lub szpiku. Badania immunofenotypowe są zlecane przez hematologa i wykonywane w ośrodkach hematologicznych.

Podczas pierwszych wizyt po rozpoznaniu zostanie określone stadium zaawansowania choroby.

O rokowaniu można się wstępnie wypowiedzieć korzystając z tzw. wskaźników (skal) prognostycznych – u chorych z CLL najczęściej stosuje się skalę opracowana przez Profesora Kanthi Rai`a lub Binet’a. Należy jednak pamiętać, że uzyskany wynik określa jedynie prawdopodobieństwo przeżycia, a nie losy indywidualnego pacjenta. Wielu lekarzy pamięta chorych, którzy na przekór statystyce żyli długie lata, ciesząc się dobrym zdrowiem.

CLL jest chorobą o bardzo zróżnicowanym przebiegu. Około 1/3 pacjentów nigdy nie będzie wymagała leczenia, choroba u nich nie postępuje, nie spowoduje żadnych objawów i nie skróci ich życia. 1/3 chorych już w momencie rozpoznania będzie miało zaawansowaną postać CLL z obecnymi objawami i będzie wymagało pilnego leczenia. Wreszcie u pozostałej 1/3 chorych wskazania do leczenia pojawią się po wielomiesięcznej lub wieloletniej obserwacji w miarę postępu choroby. U mniej niż 10% pacjentów w przebiegu choroby dochodzi do transformacji w agresywnego chłoniaka z dużych limfocytów lub chłoniaka Hodgkina.

W przypadku braku wskazań do leczenia wizyty kontrolne odbywają się zwykle co 3 miesiące, u chorych z bardzo stabilnym przebiegiem choroby okres między wizytami można wydłużyć do 6 miesięcy. Podczas wizyt kontrolnych wykonywane jest zawsze badanie morfologii krwi z rozmazem leukocytów, oceniane są rozmiary obwodowych węzłów chłonnych, śledziony i wątroby. Może być także wykonane badanie USG jamy brzusznej lub węzłów chłonnych. Inne badania są wykonywane w razie indywidualnej potrzeby. W sytuacji niepokojących objawów pomiędzy wizytami kontrolnymi konieczne jest wykonanie morfologii krwi.

Wskazaniami do rozpoczęcia leczenia w CLL są:

  • objawy niewydolności szpiku kostnego tj. anemia lub małopłytkowość (stadium 3 i 4 wg Rai`a, lub stadium „C” w skali Binet’a)
  • szybkie narastanie liczby limfocytów (podwojenie ich liczby w okresie 6 miesięcy)
  • szybkie powiększanie się węzłów chłonnych i śledziony
  • pojawienie się objawów ogólnych.

Istnieje bardzo wiele czynników prognostycznych pozwalających określić skłonność do progresji (agresywność choroby) i jej odpowiedź na leczenie. Spośród nich, najistotniejsze badanie to ocena obecności delecji lub mutacji genu TP53. Może ono zadecydować o doborze chemioterapii. Należy je wykonać zawsze przed rozpoczęciem pierwszej i kolejnych linii leczenia. Chorzy z delecją lub mutacją TP53 nie odpowiadają na klasyczną chemioimmunoterapię i takie leczenie nie jest u nich właściwe. Mutacja i/lub delecja w chwili rozpoznania występuje u mniej niż 10% chorych, ich częstość rośnie wraz z kolejnymi nawrotami choroby do nawet 50%. W dobie nowych terapii CLL zyskuje na znaczeniu badanie stanu zmutowania genów kodujących łańcuchy ciężkie immunoglobulin (IGHV), które według światowych standardów także może decydować o doborze terapii. Pacjenci z niezmutowanym IGHV gorzej odpowiadają na chemioimmunoterapię i mają wcześniejsze nawroty.

Oba wymienione badania są obecnie dostępne dla polskich pacjentów.

LECZENIE PRZEWLEKŁEJ BIAŁACZKI LIMFOCYTOWEJ

W kolejnych paragrafach przedstawiono standard leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej. Metody leczenia, których nazwy są w tekście w kolorze zielonym, są dostępne w ramach tzw. katalogu chemioterapii bez limitu. Metody z nazwami w kolorze żółtym, są dostępne jedynie w ramach tzw. programów terapeutycznych NFZ. Są jeszcze metody leczenia w ogóle nierefundowane przez NFZ – zaznaczone na kolor czerwony – dostępne okresowo jedynie w badaniach klinicznych. Aktualna lista prowadzonych badań znajduje się TUTAJ.

Ponieważ dostępność metod jest różna i czasem ograniczona kryteriami najlepiej jest brać je pod uwagę już w momencie  rozpoznania choroby i planowania leczenia. 

ZIELONY

metody dostępne w ramach NFZ bez limitu

ŻÓŁTY

metody dostępne w ramach limitowanych programów terapeutycznych NFZ​

CZERWONY

metody dostępne w ramach badań klinicznych lub niedostępne w Polsce

PIERWSZA LINIA LECZENIA

Przewlekła białaczka limfocytowa jest u większości pacjentów chorobą nieuleczalną, ale zwykle żyje się z nią długo.  Do niedawna (w Polsce do chwili obecnej) standardem leczenia była chemioimmunoterapia tj. połączenie cytostatyków (u osób młodszych analogów purynowych, u starszych chlorambucilu) z przeciwciałem monoklonalnym anty CD20 (rytuksymabem lub nowszym – obinutuzumabem). Z reguły podaje się 6 cykli leczenia, a następnie ocenia jego efekty. Przy pomocy chemioimmunoterapii nie udaje się zwykle wyeliminować wszystkich komórek białaczkowych, ale można zniszczyć ich zdecydowaną większość. Chorzy, którzy uzyskali całkowitą remisję z eradykacją minimalnej choroby resztkowej, (stwierdzenie w badaniu cytometrii przepływowej mniej niż 1 komórki białaczkowej na 10 000 prawidłowych limfocytów), mogą następnie przeżyć kilka, a nawet kilkanaście lat bez wznowy choroby. 

Według polskich standardów chorzy poniżej 65 roku życia bez istotnych chorób towarzyszących powinni w pierwszej linii otrzymać chemioimmunoterapię wg schematu FCR (Fludarabina, Cyklofosfamid, Rytuksymab), u chorych powyżej 65 roku życia w FCR można zastosować schemat BR (Bendamustyną, Rytuksymab).

W ramach programu lekowego NFZ  mamy w pierwszej linii Ibrutynib i Acalabrutynib w monoterapii- dla chorych wysokiego ryzyka czyli z delecją 17p/ mutacją w genie TP 53 lub niezmutowanym statusem IgHV oraz ramach programu lekowego  dla  wszystkich pacjentów, bez względu na status w/w mutacji  mamy Obinutuzumab + Chlorambucil lub Wenetoklaks + Obinutuzumab.

 

Od stycznia 2024 możemy stosować:

  • zanubrutynib w monoterapii – Leczenie I i kolejnych linii dorosłych chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową
  • wenetoklaks – leczenie I linii populacji FIT dorosłych chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową wenetoklaksem w skojarzeniu z obinutuzumabem

 

LECZENIE WZNOWY

W przypadku nawrotu, jeśli okres remisji choroby trwał dłużej niż 24 miesiące i stan chorego na to pozwala, można zastosować to samo leczenie w kolejnej linii, ale możemy również korzystać z nowych leków. Pacjenci z wczesną (do 24 miesięcy) wznową są szczególnie źle rokującą grupą chorych i stosowanie chemioimmunoterapii jest u nich nieskuteczne. 

Wiek i poważne choroby współistniejące istotnie pogarszają tolerancję i skuteczność intensywnej chemioimmunoterapii i odgrywają istotną rolę w doborze metody leczenia.

U chorych z istotnymi chorobami towarzyszącymi według polskich standardów w pierwszej linii leczenia stosujemy skojarzenie Chlorambucylu z Obinutuzumabem (G-Clb) w ramach programu lekowego.

W ostatnich latach dokonał się ogromny postęp w zrozumieniu mechanizmów powstawania CLL i co za tym idzie, wprowadzenie do terapii dwóch grup leków celowanych, działających na nieprawidłowo funkcjonujące szlaki sygnałowe w komórkach białaczkowych – inhibitorów kinazy Brutona (Ibrutynib) oraz inhibitorów białka bcl2 (Wenetoklaks).

Dla chorych wysokiego ryzyka czyli z delecją 17p/ mutacją w genie TP 53 w ramach programów lekowych możemy korzystać z następujących schematów leczenia: Wenetoklaks + RituximabIbrutynib w monoterapii. Acalabrutynib w monoterapii, Wenetoklaks w monoterapii

 Dla wszystkich pacjentów bez delecji 17p/ mutacji w genie TP 53 w ramach programów lekowych dostępne są: Wenetoklaks + Rituximab
Ibrutynib w monoterapii, Acalabrutynib w monoterapii.

 Wprowadzenie programów lekowych zwiększyło dostęp do nowych leków – choć limitowane – dają szansę wielu Pacjentom skorzystać z nowoczesnego leczenia.

W ostatnich latach udowodniono m.in., że:

  • Ibrutynib wykazał przewagę nad terapią BR w pierwszej linii leczenia chorych powyżej 65 roku życia,
  • Ibrutynib wykazał przewagę nad terapią FCR w grupie pacjentów młodszych bez istotnych schorzeń towarzyszących z niezmutowanym IGHV, pacjenci ze zmutowanym IGHV mieli podobne wyniki leczenia w obu grupach,
  • Ibrutynib w skojarzeniu z Obinutuzumabem wykazał przewagę nad Chlorambucylem z Obinutuzumabem w pierwszej linii leczenia chorych powyżej 65 roku życia,
  • Wenetoklaks podawany przez 2 lata w skojarzeniu z Rytuksymabem wykazał przewagę nad BR u pacjentów w pierwszym i kolejnych nawrotach CLL,
  • Wenetoklaks podawany przez rok w skojarzeniu z obinutuzumabem wykazał przewagę nad Chlorambucylem z Obinutuzumabem w pierwszej linii leczenia chorych powyżej 65 roku życia z istotnymi schorzeniami towarzyszącymi.

Wkraczamy więc w erę leczenia CLL bez chemioterapii. Ibrutynib i Wenetoklaks powinny być stosowane od pierwszej linii leczenia u większości pacjentów z CLL, co znalazło swoje odzwierciedlenie w europejskiej i amerykańskiej rejestracji leków. Obydwa leki są podobnie skuteczne we wszystkich grupach pacjentów, także z delecją/mutacją genu TP53 i niezmutowanym IGHV. O kolejności ich podania w kolejnych liniach leczenia powinien decydować lekarz w oparciu o wskazania medyczne, uwzględniając choroby towarzyszące i możliwe działania niepożądane.

Niestety w Polsce Ibrutynib i Wenetoklaks są refundowane ze środków publicznych w ramach programu lekowego jedynie w niewielkiej grupie pacjentów z CLL:

  • Ibrutynib lub wenetoklaks w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z delecją/mutacją TP53 w 2-giej i kolejnych liniach terapii 
  • Wenetoklaks w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów bez delecji/mutacji TP53 z opornością na chemioimmunoterapię lub we wczesnym (do 24 miesięcy) nawrocie po 1-szej linii chemioimmunoterapii
  • Wenetoklaks w monoterapii u pacjentów u których nie powiodło się leczenie ibrutynibem.

Oba te nowoczesne i bezpieczne leki nie są dostępne dla zdecydowanej większości pacjentów z CLL. Jest to szczególnie dotkliwe dla chorych z delecją/mutacją TP53, którzy nie powinni w ogóle otrzymywać chemioimmunoterapii, pacjentów z nawrotem choroby powyżej 24 miesięcy oraz tych z wczesnym nawrotem po 2-giej i kolejnych liniach leczenia. Wszyscy ci chorzy zdecydowanie skorzystaliby na terapiach tymi lekami, ale nie są one finansowana przez NFZ.

 

Dla chorych, którzy nie kwalifiukują się do programów lekowych, jedyną szansą na nowoczesne leczenie pozostają badania kliniczne.

 

 

Print Friendly, PDF & Email

Poznaj Autora:

lek. Marek Dudziński
spec.hematolog, spec.chorób wewnętrznych

Posiada 20-letnie doświadczenie w leczeniu pełnego spektrum chorób układu chłonnego w Klinice oraz w badaniach klinicznych. Zainteresowania zawodowe i naukowe koncentruje na biologii i terapii przewlekłej białaczki limfocytowej oraz innych chłoniaków nieziarniczych. Jest autorem i współautorem ponad 20 publikacji w recenzowanych periodykach polskich i zagranicznych oraz wykładowcą na wielu konferencjach naukowych.

WIĘCEJ