fbpx

PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA LIMFOCYTOWA​

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL ang. Chronic Limphocytic Leukemia) jest chorobą nowotworową układu chłonnego. W klasyfikacji WHO traktuje się ją łącznie z chłoniakiem z małych limfocytów (ang. SLL –Small Lymphocytic Lymphoma) jako CLL/SLL, przy czym za SLL uważa się przypadki z liczbą komórek chłoniakowych we krwi poniżej 5000/ ul. Choroba zwykle rozwija się bardzo powoli, stąd zaliczamy ją do chłoniaków indolentnych (iNHL ang. indolent Non-Hodgkin Lymphoma). 

CLL jest najczęściej występującą białaczką w Europie i USA – w Polsce to nawet 25% wszystkich nowotworowych rozrostów układu chłonnego, zapada na nią ponad 2000 osób rocznie. Biorąc pod uwagę jej nawrotowy charakter, z czym wiąże się konieczność obserwacji / leczenia przez średnio 15-20 lat, liczba chorych na CLL w Polsce przewyższa 30 000, a to więcej niż mamy nowych zachorowań na najczęstsze procesy nowotworowe, takie jak rak płuca, piersi czy jelita grubego.

Choroba dotyka przede wszystkim osoby starsze (jedynie 10% przypadków ma przy rozpoznaniu < 55 lat, 70% powyżej 60 lat). Częściej chorują mężczyźni. W przebiegu choroby dochodzi do akumulacji i namnażania się nowotworowych limfocytów w szpiku kostnym i krwi, a w miarę postępu choroby w węzłach chłonnych, wątrobie i śledzionie.

OBJAWY PRZEWLEKŁEJ BIAŁACZKI LIMFOCYTOWEJ

Szpik kostny to miejsce, gdzie produkowane są prawidłowe komórki krwi: krwinki czerwone odpowiedzialne za przenoszenie tlenu w organizmie, krwinki białe odpowiedzialne za odporność na infekcje i płytki odpowiadające za krzepnięcie krwi. Kiedy w miarę postępu CLL liczba komórek białaczkowych w szpiku kostnym jest już bardzo duża, brakuje tam miejsca dla wytwarzania wystarczającej ilości normalnych komórek krwi. Może to powodować anemię i małopłytkowość, a co za tym idzie objawy takie jak: łatwa męczliwość, pogorszenie zdolności do wysiłku, krwawienia. Z kolei namnażanie się komórek w węzłach chłonnych, wątrobie czy śledzionie prowadzi do powiększenia tych narządów.

U blisko połowy chorych CLL jest rozpoznawana przypadkowo w trakcie okresowego badania morfologii krwi, gdy stwierdza się podwyższoną liczbę limfocytów. Część przypadków rozpoznaje się wykonując badanie morfologii z powodu nawracających/ przedłużających się infekcji. Objawami wskazującymi na przewlekłą białaczkę limfocytową może być także niebolesne powiększenie węzłów chłonnych lub śledziony.

DIAGNOSTYKA

Aby potwierdzić rozpoznanie CLL konieczne jest specjalistyczne badanie immunofenotypowe limfocytów w próbce krwi w cytometrze przepływowym. Pozwala ono na określenie nowotworowego charakteru limfocytów i odróżnienie CLL od innych, mogących przebiegać podobnie chłoniaków. Aby rozpoznać CLL nie jest konieczne pobranie powiększonego węzła chłonnego lub szpiku. Badania immunofenotypowe są zlecane przez hematologa i wykonywane w ośrodkach hematologicznych.

Podczas pierwszych wizyt po rozpoznaniu zostanie określone stadium zaawansowania choroby.

O rokowaniu można się wstępnie wypowiedzieć korzystając z tzw. wskaźników (skal) prognostycznych – u chorych z CLL najczęściej stosuje się skalę opracowana przez Profesora Kanthi Rai`a lub Binet’a. Należy jednak pamiętać, że uzyskany wynik określa jedynie prawdopodobieństwo przeżycia, a nie losy indywidualnego pacjenta. Wielu lekarzy pamięta chorych, którzy na przekór statystyce żyli długie lata, ciesząc się dobrym zdrowiem.

CLL jest chorobą o bardzo zróżnicowanym przebiegu. Około 1/3 pacjentów nigdy nie będzie wymagała leczenia, choroba u nich nie postępuje, nie spowoduje żadnych objawów i nie skróci ich życia. 1/3 chorych już w momencie rozpoznania będzie miało zaawansowaną postać CLL z obecnymi objawami i będzie wymagało pilnego leczenia. Wreszcie u pozostałej 1/3 chorych wskazania do leczenia pojawią się po wielomiesięcznej lub wieloletniej obserwacji w miarę postępu choroby. U mniej niż 10% pacjentów w przebiegu choroby dochodzi do transformacji w agresywnego chłoniaka z dużych limfocytów lub chłoniaka Hodgkina.

W przypadku braku wskazań do leczenia wizyty kontrolne odbywają się zwykle co 3 miesiące, u chorych z bardzo stabilnym przebiegiem choroby okres między wizytami można wydłużyć do 6 miesięcy. Podczas wizyt kontrolnych wykonywane jest zawsze badanie morfologii krwi z rozmazem leukocytów, oceniane są rozmiary obwodowych węzłów chłonnych, śledziony i wątroby. Może być także wykonane badanie USG jamy brzusznej lub węzłów chłonnych. Inne badania są wykonywane w razie indywidualnej potrzeby. W sytuacji niepokojących objawów pomiędzy wizytami kontrolnymi konieczne jest wykonanie morfologii krwi.

Wskazaniami do rozpoczęcia leczenia w CLL są:

  • objawy niewydolności szpiku kostnego tj. anemia lub małopłytkowość (stadium 3 i 4 wg Rai`a, lub stadium „C” w skali Binet’a)
  • szybkie narastanie liczby limfocytów (podwojenie ich liczby w okresie 6 miesięcy)
  • szybkie powiększanie się węzłów chłonnych i śledziony
  • pojawienie się objawów ogólnych.

Istnieje bardzo wiele czynników prognostycznych pozwalających określić skłonność do progresji (agresywność choroby) i jej odpowiedź na leczenie. Spośród nich, najistotniejsze badanie to ocena obecności delecji lub mutacji genu TP53. Może ono zadecydować o doborze chemioterapii. Należy je wykonać zawsze przed rozpoczęciem pierwszej i kolejnych linii leczenia. Chorzy z delecją lub mutacją TP53 nie odpowiadają na klasyczną chemioimmunoterapię i takie leczenie nie jest u nich właściwe. Mutacja i/lub delecja w chwili rozpoznania występuje u mniej niż 10% chorych, ich częstość rośnie wraz z kolejnymi nawrotami choroby do nawet 50%. W dobie nowych terapii CLL zyskuje na znaczeniu badanie stanu zmutowania genów kodujących łańcuchy ciężkie immunoglobulin (IGHV), które według światowych standardów także może decydować o doborze terapii. Pacjenci z niezmutowanym IGHV gorzej odpowiadają na chemioimmunoterapię i mają wcześniejsze nawroty.

Oba wymienione badania są obecnie dostępne dla polskich pacjentów.

LECZENIE PRZEWLEKŁEJ BIAŁACZKI LIMFOCYTOWEJ

W kolejnych paragrafach przedstawiono standard leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej. Metody leczenia, których nazwy są w tekście w kolorze zielonym, są dostępne w ramach tzw. katalogu chemioterapii bez limitu. Metody z nazwami w kolorze żółtym, są dostępne jedynie w ramach tzw. programów terapeutycznych NFZ. Są jeszcze metody leczenia w ogóle nierefundowane przez NFZ – zaznaczone na kolor czerwony – dostępne okresowo jedynie w badaniach klinicznych. Aktualna lista prowadzonych badań znajduje się TUTAJ.

Ponieważ dostępność metod jest różna i czasem ograniczona kryteriami najlepiej jest brać je pod uwagę już w momencie  rozpoznania choroby i planowania leczenia. 

ZIELONY

metody dostępne w ramach NFZ bez limitu

ŻÓŁTY

metody dostępne w ramach limitowanych programów terapeutycznych NFZ​

CZERWONY

metody dostępne w ramach badań klinicznych lub niedostępne w Polsce

Przewlekła białaczka limfocytowa jest u większości pacjentów chorobą nieuleczalną, ale zwykle żyje się z nią długo.  Do niedawna (w Polsce do chwili obecnej) standardem leczenia była chemioimmunoterapia tj. połączenie cytostatyków (u osób młodszych analogów purynowych, u starszych chlorambucilu) z przeciwciałem monoklonalnym anty CD20 (rytuksymabem lub nowszym – obinutuzumabem). Z reguły podaje się 6 cykli leczenia, a następnie ocenia jego efekty. Przy pomocy chemioimmunoterapii nie udaje się zwykle wyeliminować wszystkich komórek białaczkowych, ale można zniszczyć ich zdecydowaną większość. Chorzy, którzy uzyskali całkowitą remisję z eradykacją minimalnej choroby resztkowej, (stwierdzenie w badaniu cytometrii przepływowej mniej niż 1 komórki białaczkowej na 10 000 prawidłowych limfocytów), mogą następnie przeżyć kilka, a nawet kilkanaście lat bez wznowy choroby. 

W przypadku nawrotu, jeśli okres remisji choroby trwał dłużej niż 24 miesiące i stan chorego na to pozwala, można zastosować to samo leczenie w kolejnej linii. Pacjenci z wczesną (do 24 miesięcy) wznową są szczególnie źle rokującą grupą chorych i stosowanie chemioimmunoterapii jest u nich nieskuteczne. 

Wiek i poważne choroby współistniejące istotnie pogarszają tolerancję i skuteczność intensywnej chemioimmunoterapii i odgrywają istotną rolę w doborze metody leczenia.

Według polskich standardów chorzy poniżej 65 roku życia bez istotnych chorób towarzyszących powinni w pierwszej linii otrzymać chemioimmunoterapię wg schematu FCR (Fludarabina, Cyklofosfamid, Rytuksymab), u chorych powyżej 65 roku życia w FCR można zastosować schemat BR (Bendamustyną, Rytuksymab).

U chorych z istotnymi chorobami towarzyszącymi według polskich standardów w pierwszej linii leczenia stosujemy skojarzenie Chlorambucylu z Obinutuzumabem (G-Clb) w ramach programu lekowego.

W ostatnich latach dokonał się ogromny postęp w zrozumieniu mechanizmów powstawania CLL i co za tym idzie, wprowadzenie do terapii dwóch grup leków celowanych, działających na nieprawidłowo funkcjonujące szlaki sygnałowe w komórkach białaczkowych – inhibitorów kinazy Brutona (Ibrutynib) oraz inhibitorów białka bcl2 (Wenetoklaks).

Oba leki są podawane doustnie w formie kapsułek. Ibrutynib zwykle w monoterapii, wenetoklaks w monoterapii w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty CD20.

Z uwagi na mechanizm działania leczenie Ibrutynibem kontynuujemy bezterminowo do czasu nawrotu choroby lub wystąpienia nietolerancji. Wenetoklaks można także podawać w sposób ograniczony czasowo. Leczenie wenetoklaksem w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty CD20 prowadzi w pierwszej i dalszych liniach leczenia do osiągnięcia niespotykanych dotychczas odsetków pacjentów uzyskujących eradykację minimalnej choroby resztkowej.

Inhibitory kinazy Brutona i białka bcl2 w niedawno zakończonych oraz toczących się badaniach klinicznych wykazały zdecydowaną przewagę nad chemioimmunoterapią w prawie wszystkich grupach pacjentów w pierwszej i kolejnych liniach leczenia. 

W ostatnich latach udowodniono m.in., że:

  • Ibrutynib wykazał przewagę nad terapią BR w pierwszej linii leczenia chorych powyżej 65 roku życia,
  • Ibrutynib wykazał przewagę nad terapią FCR w grupie pacjentów młodszych bez istotnych schorzeń towarzyszących z niezmutowanym IGHV, pacjenci ze zmutowanym IGHV mieli podobne wyniki leczenia w obu grupach,
  • Ibrutynib w skojarzeniu z Obinutuzumabem wykazał przewagę nad Chlorambucylem z Obinutuzumabem w pierwszej linii leczenia chorych powyżej 65 roku życia,
  • Wenetoklaks podawany przez 2 lata w skojarzeniu z Rytuksymabem wykazał przewagę nad BR u pacjentów w pierwszym i kolejnych nawrotach CLL,
  • Wenetoklaks podawany przez rok w skojarzeniu z obinutuzumabem wykazał przewagę nad Chlorambucylem z Obinutuzumabem w pierwszej linii leczenia chorych powyżej 65 roku życia z istotnymi schorzeniami towarzyszącymi.

Wkraczamy więc w erę leczenia CLL bez chemioterapii. Ibrutynib i Wenetoklaks powinny być stosowane od pierwszej linii leczenia u większości pacjentów z CLL, co znalazło swoje odzwierciedlenie w europejskiej i amerykańskiej rejestracji leków. Obydwa leki są podobnie skuteczne we wszystkich grupach pacjentów, także z delecją/mutacją genu TP53 i niezmutowanym IGHV. O kolejności ich podania w kolejnych liniach leczenia powinien decydować lekarz w oparciu o wskazania medyczne, uwzględniając choroby towarzyszące i możliwe działania niepożądane.

Niestety w Polsce Ibrutynib i Wenetoklaks są refundowane ze środków publicznych w ramach programu lekowego jedynie w niewielkiej grupie pacjentów z CLL:

  • Ibrutynib lub wenetoklaks w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z delecją/mutacją TP53 w 2-giej i kolejnych liniach terapii 
  • Wenetoklaks w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów bez delecji/mutacji TP53 z opornością na chemioimmunoterapię lub we wczesnym (do 24 miesięcy) nawrocie po 1-szej linii chemioimmunoterapii
  • Wenetoklaks w monoterapii u pacjentów u których nie powiodło się leczenie ibrutynibem.

Oba te nowoczesne i bezpieczne leki nie są dostępne dla zdecydowanej większości pacjentów z CLL. Jest to szczególnie dotkliwe dla chorych z delecją/mutacją TP53, którzy nie powinni w ogóle otrzymywać chemioimmunoterapii, pacjentów z nawrotem choroby powyżej 24 miesięcy oraz tych z wczesnym nawrotem po 2-giej i kolejnych liniach leczenia. Wszyscy ci chorzy zdecydowanie skorzystaliby na terapiach tymi lekami, ale nie są one finansowana przez NFZ.

 

Jedyną szansą na nowoczesne leczenie pozostają badania kliniczne.

Print Friendly, PDF & Email

Poznaj Autora:

lek. Marek Dudziński
spec.hematolog, spec.chorób wewnętrznych

Posiada 20-letnie doświadczenie w leczeniu pełnego spektrum chorób układu chłonnego w Klinice oraz w badaniach klinicznych. Zainteresowania zawodowe i naukowe koncentruje na biologii i terapii przewlekłej białaczki limfocytowej oraz innych chłoniaków nieziarniczych. Jest autorem i współautorem ponad 20 publikacji w recenzowanych periodykach polskich i zagranicznych oraz wykładowcą na wielu konferencjach naukowych.

WIĘCEJ