CHŁONIAK Z KOMÓREK PŁASZCZA ​​

  • ang. Mantle Cell Lymphoma
  • międzynarodowy skrót: MCL

Chłoniak z komórek płaszcza jest nowotworową chorobą układu chłonnego. Chłoniaki to bardzo zróżnicowana grupa nowotworów układu chłonnego. Część z nich określa się jako agresywne, czyli rozwijające się szybko i zwykle wymagające szybkiego rozpoczęcia leczenia. Inne chłoniaki mają przebieg indolentny, co oznacza, że rozwijają się wolniej, często przez długi czas powodując jedynie niewielkie dolegliwości. Mają one jednak nawrotowy charakter i trudno jest je całkowicie wyleczyć.

CHŁONIAK Z KOMÓREK PŁASZCZA: agresywny czy indolentny?

Chłoniak z komórek płaszcza zajmuje szczególne miejsce w tej klasyfikacji, ponieważ łączy w sobie - w różnym stopniu - cechy obu tych grup. Z jednej strony choroba ta często już przy rozpoznaniu wymaga leczenia ze względu na swój aktywny przebieg, z drugiej strony ma zazwyczaj charakter nawrotowy, co oznacza, że może powracać po okresach remisji.U większości chorych MCL dobrze reaguje na leczenie początkowe, jednak z czasem choroba może ponownie się uaktywnić. Z tego powodu chłoniak z komórek płaszcza jest często traktowany jako choroba przewlekła, która wymaga długotrwałej kontroli i kolejnych etapów leczenia w razie potrzeby.

Warto również wiedzieć, że u części pacjentów MCL może przebiegać wolniej, z niewielkimi objawami lub nawet bez wyraźnych dolegliwości. W takich sytuacjach choroba przez pewien czas może przypominać chłoniaka indolentnego i nie zawsze wymaga natychmiastowego rozpoczęcia leczenia. Zamiast tego możliwa jest strategia watch & wait inaczej zwana aktywną lub uważną obserwacją, polegająca na regularnych kontrolach i rozpoczęciu terapii dopiero wtedy, gdy stanie się ona konieczna. Taka strategia jest stosowana wyłącznie u starannie wybranych pacjentów.

CHŁONIAK Z KOMÓREK PŁASZCZA: co to znaczy?

Chłoniak z komórek płaszcza jest rzadkim nowotworem układu chłonnego, wywodzącym się z dojrzałych limfocytów B (w Polsce ok. 6% wszystkich chłoniaków, rocznie rozpoznaje się 300 nowych przypadków). Komórki nowotworowe powstają w wyniku zaburzeń ich prawidłowego dojrzewania i zaczynają namnażać się w sposób niekontrolowany. Nie pełnią już swoich naturalnych funkcji obronnych, a ich nadmiar prowadzi do rozwoju choroby.

Dokładne przyczyny jego powstawania nie są w pełni poznane. Podejrzewa się, że pewną rolę mogą odgrywać czynniki środowiskowe oraz przebyte infekcje, jednak nie można obecnie zidentyfikować jasno określonego czynnika wywołującego chorobę.

Nazwa „chłoniak z komórek płaszcza” odnosi się do miejsca, z którego wywodzą się komórki nowotworowe — są to limfocyty B znajdujące się w tzw. strefie płaszcza węzła chłonnego. Charakterystyczną cechą MCL są również zmiany genetyczne, które powodują nadmierną aktywność białka odpowiedzialnego za podziały komórkowe. To właśnie one sprawiają, że komórki chłoniaka dzielą się szybciej niż powinny.

Zgodnie z V edycją klasyfikacji WHO, chłoniak z komórek płaszcza jest traktowany jako jedna choroba, ale może ona przyjmować różne postacie, które różnią się przebiegiem klinicznym i zachowaniem komórek nowotworowych:

POSTAĆ KLASYCZNA

W postaci klasycznej choroba zajmuje węzły chłonne, śledzionę i szpik.

W badaniu histopatologicznym rozróżniamy warianty morfologiczne chłoniaka z komórek płaszcza. Oznacza to, że komórki nowotworowe mogą różnić się wyglądem pod mikroskopem: 

wariant
klasyczny

wariant
blastoidny

WARIANT pleomorficzny

Wariant klasyczny jest najczęstszy. Warianty blastoidnyi pl eomorficzny są związane z bardziej agresywnym przebiegiem choroby i mają znaczenie dla rokowania oraz wyboru leczenia. Nie są jednak odrębnymi chorobami

POSTAĆ „BIAŁACZKOWA”
niewęzłowa o indolentnym przebiegu

Choroba dotyczy głównie krwi, szpiku kostnego i śledziony, często przebiega wolniej i nie zawsze wymaga natychmiastowego leczenia.

CZY MOI BLISCY POWINNI TAKŻE SIĘ PRZEBADAĆ?

Pochodzenie chłoniaka z komórek płaszcza nie jest do końca jasne i nie wiadomo, dlaczego dana osoba zachorowała właśnie na chłoniaka. Nowotwory układu chłonnego rzadko mogą mieć tendencję do występowania rodzinnego, jednak nie mówimy o dziedziczeniu, a raczej o trudno uchwytnych czynnikach środowiskowych takich jak ekspozycja na chemikalia, styl życia i inne. Zdarza się to bardzo sporadycznie, dlatego nie ma szczególnej potrzeby planowania profilaktycznych badań u dzieci czy rodzeństwa pacjentów.

Podejrzenie chłoniaka z komórek płaszcza nie równa się diagnozie.

Pamiętaj – niemal wszystkie chłoniaki mogą być bezsprzecznie zdiagnozowane dopiero na podstawie badania histopatologicznego. Przed uzyskaniem takiego wyniku choroba jest tylko podejrzeniem.

Szybkie rozpoznanie chłoniaka ułatwia leczenie, ważne jednak, że nawet jeśli choroba zostanie wykryta w zaawansowanym stadium klinicznym, można ją skutecznie powstrzymać.

Bagatelizowanie pierwszych objawów i odraczanie leczenia jest złym pomysłem. Prowadzona diagnostyka powinna być skrupulatna, pozwalają-ca na dokładne określenie stadium zaawansowania klinicznego i identyfikację wszystkich czynników ryzyka tak aby optymalnie wybrać sposób postępowania.

CZY CHŁONIAKA Z KOMÓREK PŁASZCZA MOŻNA WYLECZYĆ?

U większości pacjentów chłoniak z komórek płaszcza jest obecnie traktowany jako choroba przewlekła, z okresami remisji (wyciszenia choroby) i ewentualnych nawrotów. Celem leczenia jest jak najdłuższe utrzymanie choroby pod kontrolą, przy zachowaniu dobrej jakości życia. U pacjentów leczonych w latach 2000–2020: około 58% chorych żyło co najmniej 5 lat od rozpoznania, około 32% chorych żyło 10 lat lub dłużej. W ostatnich latach dokonał się ogromny postęp w leczeniu MCL.

Oprócz klasycznej immunochemioterapii dostępne są dziś:

-leki celowane (ukierunkowane molekularnie, takie jak inhibitory lub nowa grupa leków - degradatory kinazy Brutona)

-immunoterapia (nowoczesne przeciwciała monoklonalne, leki immunomodulujące)

-a w wybranych przypadkach także terapie komórkowe (np. terapie CAR-T).

Dzięki temu coraz więcej osób z MCL żyje dłużej i lepiej, często prowadząc aktywne życie rodzinne i zawodowe. Rozpoznanie MCL nie oznacza dziś wyroku, lecz początek leczenia choroby, którą coraz lepiej potrafimy kontrolować. Dla wielu pacjentów oznacza to życie z chorobą przewlekłą, wymagającą okresowych kontroli i leczenia, ale z realną perspektywą długiego życia. Najważniejsze jest indywidualne podejście, leczenie prowadzone w doświadczonym ośrodku oraz dobra współpraca z zespołem medycznym.

JAKIE SĄ OBJAWY CHŁONIAKA Z KOMÓREK PŁASZCZA?

U większości chorych na chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) pierwszym zauważalnym objawem jest powiększenie węzłów chłonnych. W miarę postępu choroby mogą pojawić się objawy wynikające z zajęcia określonych narządów, a wszystkie mogą również świadczyć o nawrocie choroby lub oporności na leczenie, dlatego każdy ich powrót lub utrzymywanie się przez kilka dni powinno być zgłoszone lekarzowi prowadzącemu.

W odróżnieniu od wielu innych chłoniaków, MCL bardzo często już w chwili rozpoznania ma postać uogólnioną, z zajęciem nie tylko węzłów chłonnych, ale również narządów pozawęzłowych. Do najczęstszych lokalizacji pozawęzłowych należą: szpik kostny, śledziona, migdałki czy przewód pokarmowy (żołądek, jelito cienkie i grube – jako nacieki ściany przewodu pokarmowego, niekiedy w postaci polipów).

Powiększenie węzłów chłonnych, czyli limfadenopatia

Pierwszym sygnałem alarmowym bywa najczęściej zauważenie powiększonych węzłów chłonnych, widocznych w lustrze lub wyczuwalnych palpacyjnie (czyli „pod palcami” – także samo-dzielnie przez pacjenta) – najczęściej na szyi, w dołach pachowych lub pachwinach. Należy jednak pamiętać, że chłoniak nie jest jedyną przyczyną powiększenia węzłów chłonnych.

Węzły chłonne ulegają przejściowemu powiększeniu w przebiegu infekcji lub miejscowego stanu zapalnego. Formalnie za powiększony uznaje się węzeł o wymiarach przekraczających 10 × 15 mm. Typowymi przykładami reaktywnego powiększenia węzłów są: węzły szyjne przy anginie, podżuchwowe przy chorobach zębów, potyliczne w niektórych infekcjach wirusowych czy pachwinowe przy zakażeniach układu moczowo-płciowego.

Niepokój powinien budzić węzeł chłonny powiększony bez cech zapalenia, czyli bez bólu, zaczerwienienia, ocieplenia czy tkliwości. Konsultacja z lekarzem jest wskazana, jeśli węzeł utrzymuje się powiększony ponad 2 tygodnie lub gdy obserwuje się jego dalszy wzrost.

U wielu chorych na MCL znaczna część zmienionych węzłów chłonnych znajduje się w jamie brzusznej lub w klatce piersiowej, przez co choroba przez dłuższy czas może przebiegać skąpoobjawowo. W takich sytuacjach pierwszymi wyraźnymi objawami bywają tzw. objawy ogólne (B): nocne poty, niewyjaśnione gorączki oraz niezamierzony spadek masy ciała, związane z „dużą masą” choroby.

Jak objawia się zajęcie śledziony?

Zajęcie śledziony jest bardzo typowe dla MCL i może wiązać się z jej powiększeniem. Może ono powodować uczucie pełności w jamie brzusznej, bóle brzucha, wzdęcia, a w przypadku znacznego powiększenia śledziony – szybkie uczucie sytości po posiłkach. Ucisk struktur jamy brzusznej może prowadzić do obrzęków kończyn dolnych lub wodobrzusza, a zajęcie okolicy dróg żółciowych – do żółtaczki mechanicznej. Silny ból „pod lewym żebrem”, np. po urazie komunikacyjnym, budzić może podejrzenie pęknięcia śledziony, co jest stanem zagrożenia życia i wymaga pilnej konsultacji chirurgicznej.

Na czym polega zajęcie przewodu pokarmowego w chłoniaku z komórek płaszcza?

Zajęcie przewodu pokarmowego, charakterystyczne dla chłoniaka z komórek płaszcza, najczęściej bezobjawowe, może powodować: bóle brzucha, biegunki lub zaparcia, nudności, krwawienia z przewodu pokarmowego. Co ważne – stwierdzenie zajęcia przewodu pokarmowego nie pogarsza rokowania i ulega regresji pod wpływem leczenia. Stąd, choć ostatecznie można je wykluczyć jedynie po wykonaniu badań endoskopowych (gastroskopii i kolonoskopii), badania te nie są niezbędne u bezobjawowych pacjentów. 

Na czym polega zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w chłoniaku z komórek płaszcza?

Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego w MCL występuje rzadko, jednak może pojawić się w zaawansowanych lub szczególnie agresywnych postaciach choroby (np. w wariancie blastoidnym). Objawy neurologiczne, takie jak bóle głowy, zaburzenia widzenia, niedowłady czy drgawki, zawsze wymagają pilnej diagnostyki. 

Na czym polega zajęcie szpiku kostnego w chłoniaku z komórek płaszcza?

Nacieczenie szpiku kostnego, bardzo częste w chłoniaku z komórek płaszcza, może prowadzić do objawów niewydolności szpiku: niedokrwistości, małopłytkowości lub zaburzeń liczby leukocytów. Może to objawiać się osłabieniem, skłonnością do infekcji lub krwawień. U części chorych stwierdza się – niekiedy znacznie – podwyższoną liczbę białych krwinek, w rozmazie krwi obwodowej określanych jako limfocyty. Ze względu na inne podejście do leczenia, wymaga to różnicowania z przewlekłą białaczką limfocytową czy chłoniakiem śledzionowym strefy brzeżnej, najlepiej w referencyjnym ośrodku zajmującym się leczeniem nowotworów układu chłonnego. 

 

Objawy postaci białaczkowej chłoniaka z komórek płaszcza.

Postać białaczkowa, którą opisano wcześniej, przebiega od początku bez powiększenia się węzłów chłonnych, ale za to z zajęciem szpiku, podwyższeniem liczby limfocytów we krwi obwodowej i zajęciem (a z czasem powiększeniem) śledziony. Jej rokowanie jest lepsze, jej przebieg jest charakterystyczny dla chłoniaków indolentnych, często w pierwszym okresie nie wymaga leczenia. 

SKĄD WIADOMO że to na pewno chłoniak z komórek płaszcza?

Podstawą rozpoznania chłoniaka z komórek płaszcza jest badanie histopatologiczne pobranego materiału - węzła chłonnego lub innej tkanki podejrzanej o zajęcie nowotworowe np. wycinka przewodu pokarmowego lub szpiku kostnego, czyli tzw. trepanobiopsja.

Dla prawidłowej i szybkiej diagnostyki najlepiej pobrać cały węzeł chłonny lub przynajmniej jego reprezentatywny fragment. Biopsja cienkoigłowa, polegająca na pobraniu pojedynczych komórek, zwykle nie jest wystarczająca do rozpoznania MCL, ponieważ nie pozwala na ocenę architektury tkanki. Wyjątkowo może ona dostarczyć cennych informacji, np. do oceny immunofenotypu metodą cytometrii przepływowej lub wykonania badań genetycznych, jednak nie zastępuje klasycznego badania histopatologicznego.

Pobrany materiał trafia do pracowni patomorfologii, gdzie po odpowiednim utrwaleniu i opracowaniu jest oceniany pod mikroskopem. Proces diagnostyczny obejmuje nie tylko klasyczne barwienia histologiczne, ale także badania immunohistochemiczne i genetyczne, niezbędne do jednoznacznego potwierdzenia typu chłoniaka. Całość może trwać od kilkunastu dni do kilku tygodni.

Choć oczekiwanie na wynik bywa trudne, dokładna diagnostyka jest kluczowa. W wielu przypadkach preparaty są oceniane najpierw w lokalnym zakładzie patologii, a następnie konsultowane w ośrodku referencyjnym specjalizującym się w diagnostyce chłoniaków. Może to wydłużyć czas do postawienia ostatecznego rozpoznania, ale znacząco zwiększa jego precyzję.

Pobrane wycinki po utrwaleniu są zatapiane w parafinie (tzw. bloczki parafinowe), co umożliwia ich przechowywanie i transport w tempera-turze pokojowej. Preparaty te są własnością pacjenta i w razie potrzeby mogą zostać wypożyczone do dalszych konsultacji lub badań dodatkowych.

Co decyduje o rozpoznaniu MCL?

Rozpoznanie chłoniaka z komórek płaszcza opiera się na charakterystycznym obrazie morfologicznym, profilu antygenowym komórek nowotworowych oraz obecności typowych zaburzeń genetycznych.

W badaniach immunohistochemicznych komórki MCL wykazują ekspresję antygenów typowych dla dojrzałych limfocytów B, takich jak CD19, CD20, CD22 i CD79a, oraz CD5 (antygenu charakterystycznego dla limfocytów T) .

Jednocześnie nie wykazują ekspresji CD10 i BCL6, co pomaga odróżnić MCL od innych chłoniaków B-komórkowych.

Najbardziej charakterystycznym markerem MCL jest nadekspresja cykliny D1, wynikająca z obecności specyficznej aberracji genetycznej – translokacji t(11;14)(q13; q32), prowadzącej do rearanżacji genu CCND1. Potwierdzenie tej zmiany metodą FISH lub innymi technikami genetycznymi stanowi kluczowy element rozpoznania. W rzadkich przypadkach MCL może nie wykazywać ekspresji cykliny D1 – jednak wtedy rozpoznanie musi być potwierdzone w pracowni histopatologicznej specjalizującej się w diagno-styce chłoniaków.

Istotnym elementem oceny jest także oznaczenie wskaźnika proliferacji Ki-67, który informuje o tempie podziałów komórek nowotworowych. W MCL jego wartość może być bardzo zróżnicowana – od niskiej w postaciach o wolniejszym przebiegu do bardzo wysokiej w wariantach agresywnych (np. blastoidnym). Wskaźnik ten ma znaczenie prognostyczne i wpływa na decyzje terapeutyczne. Ki67 trudno wiarygodnie oznaczyć w trepanobiopsji (próbce szpiku), stąd zawsze lepiej jest pobrać wycinek węzła chłonnego.

Coraz częściej w diagnostyce uwzględnia się również badania molekularne, m.in. w kierunku mutacji genu TP53, które wiążą się z bardziej agresywnym przebiegiem choroby i gorszą odpowiedzią na standardowe leczenie.

Jeżeli na wyniku badania histopatologicznego pojawia się opis niejednoznaczny, np.„obraz chłoniaka z limfocytów B – wskazana dalsza diagnostyka i konsultacja w ośrodku specjalistycznym”, należy przed wizytą w takim ośrodku wypożyczyć bloczki parafinowe i preparaty histologiczne, aby możliwe było wykonanie pełnej diagnostyki uzupełniającej. Precyzyjne rozpoznanie typu chłoniaka jest kluczowe, ponieważ różne podtypy chłoniaków wymagają odmiennych strategii leczenia, a właściwie dobrana terapia od samego początku daje największą szansę na długo-trwałą kontrolę choroby.

PERSPEKTYWA, ROKOWANIE I CZYNNIKI RYZYKA w chłoniaku z komórek płaszcza

Rozpoznanie chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) budzi wiele pytań i obaw. Jednym z najczęstszych jest: „jakie mam rokowanie?”. Odpowiedź nie jest dziś tak prosta, jak jeszcze kilkanaście lat temu – i to jest dobra wiadomość. Podkreśla to z jednej strony rolę nowych metod leczenia, z drugiej – potrzebę już od początku – jego prowadzenia w specjalistycznych ośrodkach.

MCL to choroba o bardzo zróżnicowanym przebiegu. U części pacjentów przebiega powoli, przez długi czas nie dając wyraźnych objawów i nie wymagając natychmiastowego leczenia. U innych od początku ma bardziej agresywny charakter i wymaga szybkiego, intensywnego postępowania. To właśnie dlatego lekarze nie mówią dziś o jednym rokowaniu dla wszystkich chorych na MCL, lecz oceniają sytuację indywidualnie, biorąc pod uwagę wiele czynników. Na przebieg choroby i odpowiedź na leczenie wpływają m.in.:

-tempo podziału komórek nowotworowych (wysoki wskaźnik Ki-67, zwłaszcza > 30%, oznacza szybsze tempo namnażania się komórek nowotworowych i zwykle wiąże się z bardziej agresywnym przebiegiem choroby),

-obecność określonych zmian genetycznych w komórkach chłoniaka (u chorych z mutacją genu TP53 obserwuje się gorszą odpowiedź na standardowe leczenie, co wymaga zastosowania innych strategii terapeutycznych),

-rozpoznanie wariantu blastoidnego lub pleomorficznego MCL, z czym wiąże się większa dynamika choroby,

-stopień zaawansowania choroby w chwili rozpoznania, zajęcie szpiku kostnego i innych narządów,

-wiek i ogólny stan zdrowia pacjenta, który może ograniczać zastosowanie niektórych metod leczenia, odpowiedź choroby na pierwsze leczenie.

Na podstawie tych informacji lekarz może lepiej przewidzieć, jak choroba będzie się zachowywać i jaką strategię leczenia zaproponować.

Co to jest skala prognostyczna?

W chłoniaku z komórek płaszcza (MCL) lekarze korzystają ze specjalnych skal prognostycznych, które pomagają ocenić przebieg choroby i zaplanować leczenie. Najczęściej stosowane to MIPI oraz MIPI-B. Ich celem nie jest przewidywanie przyszłości „co do dnia”, ale pomoc w doborze odpowiedniego leczenia i częstotliwości kontroli.

MIPI (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) to między-narodowa skala, która ocenia kilka podstawowych parametrów klinicznych: wiek pacjenta, ogólny stan sprawności (czy choroba utrudnia codzienne funkcjonowanie), stężenie LDH we krwi (pośrednio informuje o aktywności choroby), liczbę białych krwinek, Ki67 (w przypadku modyfikacji skali – nazwanej MIPI-B).

Na podstawie tych danych pacjent zostaje przypisany do jednej z trzech grup: niskiego ryzyka, pośredniego ryzyka, wysokiego ryzyka.

Celowo nie znajdziesz w poradniku prawdopodobieństwa przeżycia 5 lat dla poszczególnych grup ryzyka – skala była opracowana ponad 10 lat temu, w czasie gdy nie były dostępne nowoczesne leki, a większości chorych można było proponować jedynie immunochemioterapię.

BADANIA DIAGNOSTYCZNE i ocena stanu zaawansowania

Po potwierdzeniu rozpoznania chłoniaka z komórek płaszcza kolejnym bardzo ważnym etapem jest ocena stopnia zaawansowania choroby. Jej celem jest określenie, jak bardzo choroba jest rozpowszechniona w organizmie oraz dobranie najbardziej odpowiedniej strategii leczenia i sposobu dalszej obserwacji.

Stopień zaawansowania MCL ocenia się według klasyfikacji Lugano (zmodyfikowana klasyfikacja Ann Arbor). Należy jednak wiedzieć, że większość chorych na MCL ma chorobę w stadium III lub IV już w chwili rozpoznania, a samo stadium zaawansowania ma mniejsze znaczenie prognostyczne niż biologiczne cechy choroby i odpowiedź na leczenie.

Wstępne informacje uzyskujemy po dokładnym badaniu fizykalnym, w którym lekarz ocenia m.in. obwodowe węzły chłonne oraz wstępnie wielkość wątroby i śledziony. Wraz z wywiadem, pozwala na ocenę występowania tzw. objawów ogólnych i stanu ogólnego Twojego organizmu.

W części ośrodków, podstawowym badaniem obrazowym u chorych na MCL pozostaje tomografia komputerowa (TK) z kontrastem klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy. Pozwala ona dokładnie ocenić wielkość i rozmieszczenie węzłów chłonnych oraz zajęcie narządów wewnętrznych, zwłaszcza śledziony i wątroby. 

Badanie PET-CT, powoli staje się rekomendowanym standardem, pomagającym optymalnie dobrać i monitorować leczenie. Lepiej obrazuje nacieki pozawęzłowe, pozwala na wstępną ocenę dynamiki choroby (szczególnie u chorych z wariantem blastoidnym i pleomorficznym), umożliwia wczesną ocenę skuteczności prowadzonego leczenia, oraz bardziej jedno-znaczną ocenę odpowiedzi po jego zakończeniu.  

Chociaż same wymiary węzłów chłonnych są dokładniej opisane w badaniu CT z kontrastem, badanie PET-CT uwzględnia aktywność metaboliczną choroby, co umożliwia lepsze jej monitorowanie. 

ZAJĘCIE SZPIKU I KRWI jest kluczowe w diagnostyce i monitorowaniu odpowiedzi na leczenie w chłoniaku z komórek płaszcza.

U większości chorych na MCL już w chwili rozpo-znania dochodzi do zajęcia szpiku kostnego. Jego badanie jest standardowym elementem diagnostyki. Chociaż samo zajęcie szpiku można z dużym prawdopodobieństwem ocenić już w badaniu PET-CT, dokładna ocena komórek nowotworowych umożliwia późniejszą ocenę tzw. minimalnej choroby resztkowej (MRD-minimal residual disease) .

Po zakończeniu leczenia u wielu pacjentów chorych na chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) uzyskuje się remisję, czyli brak widocznych objawów choroby w badaniach obrazowych i klinicznych. Nie zawsze oznacza to jednak całkowite usunięcie wszystkich komórek chłoniaka. Nieliczne, niewidoczne w standardowych badaniach komórki nowotworowe określa się mianem choroby resztkowej.

MRD można wykrywać wyłącznie za pomocą wysokoczułych badań laboratoryjnych, naj-częściej z krwi obwodowej lub szpiku kostnego. Do najważniejszych metod należą badania molekularne (PCR, NGS) oraz cytometria przepływowa.

Metody molekularne są najbardziej czułe i pozwalają wykryć pojedyncze komórki chłoniaka wśród tysięcy lub setek tysięcy prawidłowych komórek. Cytometria jest mniej czuła, ale szerzej dostępna i szybka. Standardowe badania obrazowe, takie jak tomografia komputerowa czy PET-CT, nie pozwalają na ocenę MRD.

Wynik badania MRD ma przede wszystkim zna-czenie prognostyczne. Brak wykrywalnej MRD wiąże się z dłuższym utrzymaniem remisji, natomiast dodatni wynik oznacza większe ryzyko nawrotu choroby w przyszłości, ale nie jest równoznaczny z nawrotem i nie wymaga automatycznie rozpoczęcia leczenia.

W MCL ocena MRD coraz częściej wykorzystywana jest w badaniach klinicznych i w indywidualnym planowaniu terapii. W przyszłości może ona umożliwić bardziej precyzyjne, „szyte na miarę” podejście do leczenia – bez niepotrzebnej intensyfikacji u części pacjentów i z wcześniejszą reakcją u tych o wyższym ryzyku nawrotu.

Najważniejsze: MRD to narzędzie pomagające lepiej zrozumieć przebieg choroby, a nie wyrok lub samodzielna decyzja o leczeniu.

MCL bardzo często zajmuje przewód pokarmowy, nierzadko bez wyraźnych objawów. Dlatego w niektórych przypadkach lekarz może zalecić badanie endoskopowe: gastroskopię i kolonoskopię, nawet jeśli pacjent nie zgłasza dole-gliwości ze strony układu pokarmowego.

Co ważne – zajęcie przewodu pokarmowego nie jest czynnikiem ryzyka i nie wymaga odrębnego postępowania, stąd często badania te są pomijane.

Lekarz zleci również szereg badań krwi, w tym:

  • morfologię krwi – często wykazuje odchylenia związane z zajęciem szpiku, ale może też być prawidłowa,
  • LDH – pośredni marker aktywności choroby,
  • parametry funkcji nerek 
  • (kreatynina, mocznik, kwas moczowy),
  • parametry funkcji wątroby 
  • (AST, ALT, bilirubina, GGTP i inne),
  • badania w kierunku zakażeń wirusowych: WZW B, WZW C oraz HIV.

U pacjentów z przebytym zakażeniem WZW B konieczna jest konsultacja specjalisty chorób zakaźnych i ewentualne wdrożenie leczenia przeciwwirusowego przed rozpoczęciem immunoterapii.

JAK PRZYGOTOWAĆ SIĘ DO LECZENIA CHŁONIAKA Z KOMÓREK PŁASZCZA?

Już po wstępnym postawieniu rozpoznania chłoniaka z komórek płaszcza, w czasie oczekiwania na ostateczny wynik badania histopatologicznego, jest czas na właściwe przygotowanie się do leczenia.

Jakich specjalistów odwiedzić przed rozpoczęciem leczenia chłoniaka z komórek płaszcza?

Szczególne znaczenie przed rozpoczęciem leczenia MCL może mieć aktualne badanie kardiologiczne, z oceną czynności serca w tym tzw. frakcji wyrzutowej w badaniu echokardiografii. U chorych z nadciśnieniem tętniczym powinno ono być adekwatnie kontrolowane przed rozpoczęciem chemioterapii. Chorujący na cukrzycę nie mogą zaniechać kontroli diabetologicznej – u większości z pacjentów będzie się okresowo podawać sterydy, które mogą zaburzać kontrolę glikemii.

Dokonaj weryfikacji miejsc potencjalnych infekcji/stanów zapalnych, które mogłyby uaktywnić się w czasie dalszego spadku odporności organizmu po rozpoczęciu leczenia chłoniaka.

Szczególną uwagę należy poświęcić kontroli stomatologicznej w celu wykluczenia zmian okołowierzchołkowych (ropni). O ile powierzchowna próchnica czy zęby po leczeniu kanałowym nie stanowią przeciwwskazań do rozpoczęcia leczenia chłoniaka, ropnie mogą rozsiać się do krwi, doprowadzając do uogólnionej infekcji (sepsy). U chorych z przewlekłym zapaleniem zatok wskazana jest kontrola laryngologiczna.

Ma to szczególne znaczenie wobec planowanego u większości chorych wydłużonego okresu leczenia (leczenia podtrzymującego przeciwciałami czy stosowania inhibitorów kinazy Brutona). Skuteczność szczepień podanych w trakcie leczenia będzie znacznie mniejsza. Dla przykładu: u zdrowych osób szczepionki p-COVID są skuteczne w 95%, u pacjentów z rozpoznanym chłoniakiem (chorobą nowotworową układu immunologicznego) w okresie przed rozpoczęciem leczenia – w 70-80%, a po jego rozpoczęciu jedynie w 20%.

Więcej informacji na ten temat znajdziesz w naszym poradniku poświęconym odporności. Jak budować odporność?

LECZENIE CHŁONIAKA Z KOMÓREK PŁASZCZA

POSTAĆ „BIAŁACZKOWA” MCL
niezależnie od wieku

Nie każdy chłoniak z komórek płaszcza przebiega agresywnie i wymaga natychmiastowego leczenia. U części chorych choroba ma powolny, mało objawowy charakter i może przez długi czas nie wpływać istotnie na codzienne funkcjonowanie.

Postać indolentna (czyli wolno postępująca) MCL często:

- ma postać białaczkową, co oznacza obecność komórek chłoniaka głównie we krwi i szpiku,
- charakteryzuje się niskim wskaźnikiem Ki-67 (wolne tempo podziałów komórek),
- nie wykazuje ekspresji białka SOX11,
- może zajmować głównie narządy pozawęzłowe (np. przewód pokarmowy) i przypominać inne, łagodniej przebiegające chłoniaki.

Co ważne, u tych pacjentów choroba często nie powoduje istotnych dole-gliwości, nie prowadzi do szybkiego powiększania węzłów chłonnych ani zaburzeń pracy narządów.Jeszcze kilka-kilkanaście lat temu większość chorych na MCL była leczona natychmiast po rozpoznaniu. Obecnie podejście to się zmieniło. Dzięki lepszemu poznaniu biologii choroby wiadomo, że u części pacjentów bezpieczne jest odroczenie leczenia. Takie postępowanie nazywa się uważną obserwacją (watch & wait). Nie oznacza ono rezygnacji z leczenia, lecz świadome i kontrolowane przesunięcie go w czasie, do momentu, gdy po-jawią się wyraźne wskazania do terapii.

U ponad jednej trzeciej pacjentów z MCL leczenie można odroczyć o parę-naście miesięcy lub wręcz parę lat. Co bardzo ważne – nie stwierdzono pogorszenia długoterminowego przeżycia u pacjentów, u których leczenie było odroczone, a choroba na to odroczenie pozwalała.

Na czym polega obserwacja u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza?

U pacjentów z bezobjawową, niskiego ryzyka postacią MCL początkowo wizyty kontrolne odbywają się co około 3 miesiące, później, jeśli choroba pozostaje stabilna, co 3–6 miesięcy. Kontrole obejmują: badanie lekarskie, badania krwi, badania biochemiczne; badania obrazowe – tylko wtedy, gdy są potrzebne.

Kiedy rozpoczyna się leczenie postaci białaczkowej chłoniaka z komórek płaszcza?

Leczenie postacie białaczkowej MCL włącza się: gdy choroba zaczyna postępować, pojawiają się objawy, lub dochodzi do pogorszenia wyników badań. Wtedy terapia prowadzona jest tak jak w innych postaciach MCL, zgodnie z aktualnymi standardami opisanymi dokładniej dalej.

Nowoczesne leki celowane (np. inhibitory BTK w połączeniu z przeciwciałami anty-CD20) wykazują bardzo dobre wyniki leczenia u pacjentów z indolentną postacią MCL.

Trwają obecnie badania kliniczne, które sprawdzają, czy wcześniejsze rozpoczęcie takiego leczenia jest lepsze niż sama obserwacja. Na dziś jednak: wczesne leczenie farmakologiczne w indolentnym MCL zalecane jest wyłącznie w ramach badań klinicznych, standardem pozostaje uważna obserwacja.

POSTAĆ KLASYCZNA MCL
LECZENIE I LINII w I i II stadium zaawansowania klinicznego niezależnie od wieku

Postać ograniczona MCL, czyli stadium I–II, jest rzadka i dotyczy około 5–15% nowo rozpoznanych chorych. Oznacza to, że choroba wydaje się zajmować tylko jeden obszar lub kilka sąsiadujących węzłów chłonnych.

U chorych z pozornie ograniczoną chorobą często występuje „ukryte” za-jęcie innych narządów, zwłaszcza: szpiku kostnego i przewodu pokarmowego. Dlatego przed podjęciem decyzji o leczeniu konieczne jest bardzo dokładne ustalenie rzeczywistego zasięgu choroby. Zwykle obejmuje to:

- badanie PET-CT,
- biopsję szpiku kostnego,
- gastroskopię i kolonoskopię z pobraniem wycinków, nawet jeśli pacjent nie ma dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego.

Tylko po takiej diagnostyce można w sposób pewny potwierdzić I/II stadium zaawansowania klinicznego.

U części pacjentów z bardzo niskim ryzykiem, zwłaszcza w stadium I, możliwa jest uważna obserwacja („watch&wait”) lub zastosowanie radioterapii. Decyzja zależy od cech choroby i ogólnego stanu pacjenta. Samą radioterapię rekomenduje się u chorych w stadium I, bez niekorzystnych czyn-ników ryzyka, z niskim wynikiem MIPI. Takie leczenie daje bardzo dobre odpowiedzi i u części chorych prowadzi do długotrwałych remisji.

U pacjentów z: większą masą choroby, stadium II, cechami pośredniego ryzyka, lekarz może zaproponować: krótsze leczenie ogólnoustrojowe (np. immunochemioterapię) a następnie uzupełniającą radioterapię.Postać ograniczona, ale wysokiego ryzyka: stadium II z dużymi pakietami węzłów, wysokim ryzykiem według MIPI, niekorzystnymi cechami bio-logicznymi (np. bardzo wysoki Ki-67, postać blastoidna, zaburzenia genu TP53), zaleca się leczenie ogólnoustrojowe takie jak w postaciach zaawan-sowanych.

POSTAĆ KLASYCZNA MCL
w III i IV stadium zaawansowania klinicznego
leczenie I linii u młodszych chorych

U większości pacjentów chłoniak z komórek płaszcza (MCL) jest rozpoznawany już w postaci uogólnionej, czyli z zajęciem wielu węzłów chłonnych lub narządów. U osób młodszych i w dobrej kondycji ogólnej możliwe jest zastosowanie intensywniejszego leczenia, którego celem jest uzyskanie jak najgłębszej i jak najdłużej utrzymującej się remisji.

Warto podkreślić, że choć w badaniach klinicznych za „młodszych” często uznawano pacjentów do 65. roku życia, to sprawni pacjenci powyżej 65 lat również mogą być leczeni według podobnych zasad. Dotyczy to blisko 25% pacjentów z MCL.

Pierwszym etapem leczenia jest tzw. leczenie indukcyjne, czyli początkowa seria cykli leczenia mających jak najmocniej zmniejszyć ilość komórek chłoniaka w organizmie. Standardem są schematy łączące: immunochemioterapię (chemioterapia + przeciwciało anty-CD20), arabinozyd cytozyny (cytarabina) – lek szczególnie skuteczny w MCL oraz coraz częściej nowoczesne leki celowane, zwłaszcza inhibitory BTK.

Najczęściej podaje się naprzemiennie schemat R-CHOP z którymś ze schematów zawierających pośrednie dawki cytarabiny w skojarzeniu z rytuksymabem, np. R-HAD, R-DHAP czy R-ESHAP.

Większość ze schematów z pośrednimi dawkami cytarabiny wymaga założenia tzw. wkłucia centralnego (jako dostępu do dużych naczyń żylnych) i co najmniej 4-7 dniowej hospitalizacji.

Czy nadal wykonuje się autoprzeszczep w chłoniaku z komórek płaszcza?

Przez wiele lat w chłoniaku z komórek płaszcza standardem było wzmacnianie uzyskanej remisji za pomocą wysokodawkowanej chemioterapii, a następnie autologicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych (ASCT). Dzięki temu u wielu pacjentów uzyskiwano długotrwałą kontrolę choroby. 

Jednak warto wiedzieć, że korzyści z ASCT były obserwowane głównie zanim na stałe wprowadzono nowoczesne schematy z cytarabiną i leczenie podtrzymujące (po zakończeniu leczenia indukującego). Nowsze badania wykazały, że u części pacjentów, którzy bardzo dobrze odpowiadają na leczenie początkowe i osiągają remisję potwierdzoną nowoczesnymi badaniami molekularnymi, przeszczepienie może nie być konieczne, bez pogorszenia wyników leczenia.

Na czym polega leczenie inhibitorami kinazy Brutona w chłoniaku z komórek płaszcza?

Przełomem ostatnich lat w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza było wprowadzenie inhibitorów BTK, takich jak ibrutynib. W dużych badaniach klinicznych wykazano, że: dodanie ibrutynibu do leczenia początkowego, a następnie jego stosowanie w leczeniu podtrzymującym, znacząco poprawia czas do nawrotu choroby, a także przeżycie pacjentów. Co ważne, w części przypadków: zastosowanie ibrutynibu zamiast przeszczepienia, dawało podobne efekty, przy mniejszej toksyczności leczenia. Jednak u niektórych chorych o wysokim ryzyku biologicznym lub braku remisji na poziomie MRD przeszczepienie nadal może być rozwa-żane. Decyzja ta zawsze jest indywidualna.

Dostęp do inhibitorów BTK może się różnić w zależności od kraju i systemu refundacji. Jeśli nie ma możliwości ich zastosowania, stosuje się intensywne schematy z rytuksymabem i cytarabiną, następnie ASCT oraz rytuksymab w leczeniu podtrzymującym. Jest to nadal skuteczna, choć bardziej obciążająca strategia.

Na czym polega leczenie podtrzymujące w chłoniaku z komórek płaszcza?

Po zakończeniu leczenia zasadniczego stosuje się leczenie podtrzymujące, którego celem jest jak najdłuższe utrzymanie remisji. Najczęściej obejmuje ono rytuksymab przez około 2 lata oraz w wybranych schematach ibrutynib przez około 2 lata.

Leczenie podtrzymujące znacząco wydłuża czas wolny od choroby, a u wielu pacjentów także całkowite przeżycie.

POSTAĆ KLASYCZNA MCL
w III i IV stadium zaawansowania klinicznego
leczenie I linii u starszych chorych

U większości z pacjentów z MCL rozpoznawany jest w wieku powyżej 65 lat. Do tej grupy zalicza się także młodszych chorych, którzy ze względu na inne choroby lub ogólny stan zdrowia nie mogą być leczeni intensywnymi schematami. W takich sytuacjach celem terapii jest skuteczna kontrola choroby przy możliwie dobrej tolerancji leczenia.

Podstawą leczenia I linii u starszych chorych są schematy immunochemioterapii, czyli połączenie chemioterapii z przeciwciałem anty-CD20 (rytuksymab). Po jego zakończeniu większość chorych poddana jest przez 2-3 lata leczeniu podtrzymującemu przeciwciałami anty-CD20

Jakie leczenie stosuje się najczęściej w zaawansowanym chłoniaku z komórek płaszcza u osób starszych?

Najczęściej stosowanym schematem jest bendamustyna + rytuksymab (BR). Jest on co najmniej tak samo skuteczny jak starsze schematy, powoduje mniej wczesnych działań niepożądanych, pozwalając u wielu pacjentów uzyskać długotrwałą kontrolę choroby. Leczenie odbywa się w cyklach, a każdy cykl trwa 28 dni (4 tygodnie). Najczęściej podaje się 6 cykli leczenia, rzadziej 4–8, w zależności od odpowiedzi i tolerancji.

BR to leczenie cykliczne, planowe i przewidywalne. Większość czasu pacjent spędza poza szpitalem. Kluczowe jest zgłaszanie lekarzowi: gorączki, objawów infekcji, nietypowego osłabienia.

Schemat BR łączy skuteczność z relatywnie dobrą tolerancją, dlatego jest jednym z filarów leczenia MCL u starszych chorych, jednak w związku z dostępnością terapii CAR-T
w trzeciej i kolejnych liniach, ogranicza się stosowanie bendamustyny ze względu na utrudnioną kolekcję limfocytów T.

Pozostałe schematy, które mogą być alternaty-wą dla BR to:

R-CHOP – nadal stosowany u części chorych, choć obecnie częściej zastępowany przez BR ze względu na lepszą tolerancję i wyniki odległe leczenia.

VR-CAP – to schemat, „R-CHOP” z bortezomibem zamiast winkrystyny).  W badaniach wykazano dłuższy czas kontroli choroby i przeżycia w porównaniu z R-CHOP, ale także większą liczbę działań niepożądanych, takich jak zaburzenia czucia (polineuropatie) czy zaburzenia czynnościowe ze strony przewodu pokarmowego.

R-BAC (BR + cytarabina), bardzo skuteczny schemat, ale bardziej obciążający, dlatego stosowany tylko u starannie dobranych pacjentów.

Po zakończeniu leczenia zasadniczego u większości chorych zaleca się leczenie podtrzymu-jące rytuksymabem przez co najmniej 2 lata. Badania wykazały, że: leczenie podtrzymujące wydłuża czas do kolejnego leczenia, a u wielu pacjentów także całkowite przeżycie, nawet jeśli początkowo  nie zawsze było to jednoznaczne w mniejszych badaniach.

W ostatnich latach do leczenia I linii u starszych chorych zaczęto dodawać inhibitory kinazy Brutona (iBTK), jak akalabrutynib. Są to leki doustne, stosowane codziennie. Połączenie BR z inhibitorem BTK wydłuża czas wolny od cho-roby, choć jego wpływ na wydłużenie czasu życia chorych nie jest oczywisty.

Trwają także badania nad leczeniem bez klasycznej chemioterapii, opartym głównie na lekach celowanych, jednak większość takich schematów nie jest jeszcze standardem w I linii. U osób starszych z licznymi chorobami towarzyszącymi opisywano dobrą reakcję na leczenie, w którym skojarzono iBTK z rytuksymabem.

CHŁONIAK Z KOMÓREK PŁASZCZA
wysokiego ryzyka niezależnie od wieku

U części pacjentów chłoniak z komórek płaszcza (MCL) ma bardziej agresywny przebieg i gorzej odpowiada na standardowe leczenie. Taką sytuację określa się jako chorobę wysokiego ryzyka. Rozpoznanie tej postaci nie jest „etykietą”, lecz informacją, która pomaga lekarzom dobrać najbardziej odpowiednią strategię leczenia.

O chorobie wysokiego ryzyka mówimy najczęściej wtedy, gdy występuje jeden lub kilka z poniższych czynników:

- wysoki wynik skali MIPI,
- wysoki wskaźnik Ki-67 (szybkie tempo podziału komórek),
- postać blastoidna lub pleomorficzna chłoniaka,
- nieprawidłowości genu TP53 (mutacja lub nadekspresja białka p53).

Szczególnie istotne znaczenie ma mutacja genu TP53, która jest jednym z najsilniejszych niekorzystnych czynników rokowniczych i często wiąże się ze słabszą odpowiedzią na klasyczną immunochemioterapię (krótkotrwałe remisje; w przypadku mutacji TP53 odpowiedź na standardowe leczenie trwa około roku). Mało skuteczne jest również leczenie wyłącznie lekami celowanymi (np. inhibitor BTK + rytuksymab), bez chemioterapii.

Jakie strategie leczenia są obecnie rozważane?

Intensywne leczenie u młodszych i sprawnych pacjentów z cechami wysokiego ryzyka(intensywne leczenie indukujące obejmujące immunochemioterapię z cytarabiną, czasem z autologicznym prze-szczepieniem komórek krwiotwórczych (ASCT), oraz leczenie pod-trzymujące rytuksymabem i inhibitorem BTK)

Nowoczesne schematy bez klasycznej chemioterapii. U pacjentów z mutacją TP53 coraz częściej rozważa się leczenie oparte na skojarzeniu trzech leków: przeciwciała anty-CD20, inhibitora BTK, inhibitora BCL2 (np. wenetoklaks). W niewielkich, ale bardzo obiecujących badaniach uzyskiwano bardzo wysokie odsetki głębokich remisji, a u części chorych choroba pozostawała pod kontrolą przez kilka lat. Takie leczenie nie jest jeszcze powszechnie dostępne, ale stanowi jeden z najważniejszych kierunków rozwoju terapii MCL wysokiego ryzyka.

U pacjentów z mutacją TP53 lub innymi cechami wysokiego ryzyka należy zawsze rozważyć udział w badaniach klinicznych lub nowoczesne terapie komórkowe, takie jak CAR-T, na różnych etapach choroby.

LECZENIE WZNOWY CHŁONIAKA Z KOMÓREK PŁASZCZA

U większości pacjentów, mimo skutecznego leczenia początkowego, może dojść do nawrotu (wznowy) choroby. W MCL jest to sytuacja stosunkowo częsta, dlatego bardzo ważne jest, że dziś dysponujemy wieloma skutecznymi opcjami leczenia, zwłaszcza nowoczesnymi terapiami celowanymi (ukierunkowanymi molekularnie).

Wybór leczenia nawrotu zależy od: czasu, jaki upłynął od zakończenia poprzedniej terapii, rodzaju wcześniej stosowanego leczenia, cech biologicznych chłoniaka i ogólnego stanu zdrowia pacjenta.

Po nawrocie choroby standardem leczenia są inhibitory BTK (iBTK). Są to leki celowane, które blokują kluczowy sygnał niezbędny do przeżycia ko-mórek chłoniaka. Leki te są przyjmowane doustnie, codziennie. Stosuje się je do momentu progresji choroby lub wystąpienia istotnych działań niepożądanych.

U wielu pacjentów pozwalają uzyskać szybką poprawę i kontrolę choroby, zwłaszcza gdy są zastosowane już przy pierwszej wznowie.

Odpowiedź na leczenie inhibitorami BTK jest dobra, około 2/3 pacjentów odnosi korzyść z leczenia, a najtrwalsze odpowiedzi obserwuje się u chorych, którzy osiągają pełną remisję. Inhibitory BTK są skuteczne także u pacjentów z niekorzystnymi cechami choroby (np. wysoki Ki-67, postać blastoidna, mutacja TP53), jednak w tych przypadkach czas kontroli choroby bywa krótszy.

Ibrutynib może powodować: zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie, skłonność do krwawień czy zwiększać ryzyko infekcji. Inhibitory BTK nowszej generacji są bardziej selektywne, przez co zwykle powodują mniej działań niepożądanych. W wielu przypadkach zmiana jednego inhibitora BTK na inny pozwala zmniejszyć toksyczność, przy zachowaniu skutecz-ności leczenia.

Aby zwiększyć skuteczność leczenia, inhibitory BTK są coraz częściej łączone z innymi lekami, zwłaszcza przy nawrocie choroby. Jednym z najlepiej przebadanych połączeń jest ibrutynib + wenetoklaks. Badania wykazały, że takie leczenie wydłuża czas kontroli choroby w porównaniu z samym ibrutinibem, jest jednak bardziej obciążające. Szczególnie obiecujące są wyniki tego leczenia u pacjentów z mutacją TP53.

Alternatywne opcje leczenia nawrotu obej-mują lenalidomid + rytuksymab (R²) – dobrze tolerowane i powszechnie dostępne leczenie, wymagające jednak dożylnych wlewów rytuksymabu oraz szczególnych środków ostrożności związanych z lenalidomidem. Lek ten pod żadnym pozorem nie może być stosowany u kobiet w ciąży ze względu na wysokie ryzyko uszkodzenia płodu.

LECZENIE WZNOWY CHŁONIAKA Z KOMÓREK PŁASZCZA
po leczeniu inhibitorami BTK

U części pacjentów chłoniak z komórek płaszcza (MCL) może nawrócić mimo leczenia inhibitorami BTK. Taka sytuacja wymaga innego podejścia terapeutycznego niż wcześniejsze linie leczenia. Choć jeszcze kilka lat temu rokowanie w tym momencie choroby było bardzo niekorzystne, obecnie dostępne są nowe, skuteczne opcje leczenia.

Jeśli inhibitor BTK był stosowany przez określony czas i następnie zakończony (np. w ra-mach badania klinicznego), możliwe jest ponowne zastosowanie inhibitora BTK, które u części pacjentów przynosi ponowną kontrolę choroby.

Znacznie trudniejsza jest sytuacja, gdy choroba nawraca lub postępuje w trakcie ciągłego leczenia inhibitorem BTK. Jeszcze niedawno średnie przeżycie w takiej sytuacji wynosiło zaledwie kilka miesięcy. Obecnie jednak dostępne są terapie, które wyraźnie poprawiły rokowanie.

Największym przełomem w tej sytuacji była terapia CAR-T, czyli leczenie polegające na „przeprogramowaniu” własnych limfocytów T pacjenta do rozpoznawania i niszczenia komórek chłoniaka. Odpowiedź na leczenie opisuje się u ponad 90% pacjentów, w tym u około 2/3 chorych dochodzi do całkowitej remisji, która może utrzymywać się przez kilka lat.

Wybierając te metodę musimy mieć na uwadze możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych takich jak zespół uwalniania cytokin (CRS) i objawy neurologiczne (ICANS).

U pacjentów po terapii CAR-T obserwuje się również znacząco częstsze infekcje o poważnym przebiegu klinicznym. Leczenie prowadzi się w wyspecjalizowanych ośrodkach.

U pacjentów, którzy: nie kwalifikują się do terapii CAR-T, przebyli CAR-T, ale doszło do nawrotu, lub wymagają „pomostowego” leczenia przed CAR-T, bardzo ważną opcją jest pirtobrutynib – nowy, niekowalencyjny inhibitor BTK. Jest skuteczny także u pacjentów z mutacjami opornymi na starsze iBTK. Jest lepiej tolerowany niż klasyczne inhibitory BTK. Choć skuteczność jest niższa niż CAR-T, profil bezpieczeństwa jest korzystny, co ma ogromne znaczenie u starszych chorych.

Nową i obiecującą grupą leków są przeciwciała bispecyficzne, które jednocześnie wiążą komórki chłoniaka i limfocyty T, uruchamiają własny układ odpornościowy pacjenta. Ich zaletą jest bardzo dobra skuteczność oraz łatwiejsza dostępność niż CAR-T (brak potrzeby indywidualnej produkcji komórek).

Trwają intensywne badania nad kolejnymi metodami leczenia, m.in.: degradatorami BTK, które „usuwają” białko BTK z komórek, lekami skierowanymi przeciwko ROR1, nowymi sko-jarzeniami terapii celowanych. Choć większość tych metod jest jeszcze dostępna tylko w badaniach klinicznych, stanowią one realną nadzieję na dalszą poprawę leczenia MCL.

Przeszczepienie komórek krwiotwórczych w nawrotowym MCL auto-SCT i allo-SCT - kiedy są rozważane?

W leczeniu nawrotowego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) coraz większą rolę odgrywają nowoczesne terapie celowane i komórkowe (CAR-T). Mimo to w wybranych sytuacjach nadal rozważa się prze-szczepienie komórek krwiotwórczych, zwłaszcza u młodszych i sprawnych pacjentów.

Autologiczne przeszczepienie (auto-SCT) ma ograniczoną rolę we wznowie, nie jest obecnie standardem leczenia nawrotu MCL. Może być jednak rozważane: u pacjentów bez mutacji TP53, którzy nie mieli ASCT w pierwszej linii leczenia, i u których choroba dobrze reaguje na chemioterapię.

Allogeniczne przeszczepienie (allo-SCT) jest nadal ważną opcja u wybranych chorych, pozostaje jedną z niewielu metod leczenia o potencjale trwałej kontroli choroby, a w niektórych przypadkach nawet jej eliminacji. Jest to jednak leczenie obarczone istotnym ryzykiem powikłań, możliwe tylko u młodszych i ogólnie sprawnych pacjentów. W ostatnich latach terapia CAR-T stała się preferowaną opcją u wielu pacjentów z nawrotowym MCL po iBTK. W związku z tym allo-SCT coraz częściej rozważa się po niepowodzeniu CAR-T albo u pacjentów, którzy nie mają do niej dostępu.

BADANIA KLINICZNE w MCL

W ostatnich latach pojawia się wiele nowych leków, które są poddawane szeregowi badań klinicznych. Szpitale w Polsce również w nich uczestniczą, dlatego możesz otrzymać propozycję udziału w badaniu klinicznym.

Próby kliniczne są poprzedzone wieloletnią pracą w laboratorium. Wprowadzane substancje zostały już ocenione pod kątem bezpieczeństwa dla ludzi.

Badania podlegają ścisłemu nadzorowi zarówno ze strony lekarza sto-sującego dane leczenie (badacza), firmy wprowadzającej nowy lek jak i przez organy państwowe (Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych). Podobnie jak przy standardowym leczeniu mogą pojawić się powikłania i efekty niepożądane.

Masz prawo do rezygnacji z uczestnictwa w badaniu na każdym etapie jego trwania. Nie ponosisz wówczas żadnych negatywnych konsekwencji, a lekarz wdraża ponownie standardową terapię. Podsumowując - badania kliniczne są korzystne, dają bowiem możliwość stosowania nowych i po-tencjalnie skutecznych, a często bardzo drogich i niedostępnych w inny sposób, leków.

PRAKTYCZNIE O LECZENIU CHŁONIAKA Z KOMÓREK PŁASZCZA

PRAKTYCZNIE O CHEMIOTERAPII na co się przygotować?

Jak wygląda leczenie schematem bendamustyna + rytuksymab?

Schemat BR jest najczęściej stosowanym schematem immunochemioterapii I linii u chorych na MCL, stąd poniżej znajdziesz jego dokładniejszy opis.

PIERWSZY DZIEŃ CYKLU

W pierwszym dniu cyklu pacjent zgłasza się do szpitala lub na oddział dzienny. Podawane są:

Rytuksymab 5-8 h

To przeciwciało skierowane przeciwko komórkom chłoniaka (podawane dożylnie w kroplówce, pierwszy wlew trwa nawet 5-8 godzin, powoli, pod ścisłą obserwacją; kolejne wlewy mogą trwać krócej, jeśli wcześniejsze były dobrze tolerowane).

Bendamustyna 30-60 min

Lek chemioterapeutyczny (podawany dożylnie, zazwyczaj w 30-60 minutowym wlewie, zwykle po zakończeniu wlewu rytuksymabu).

DRUGI DZIEŃ CYKLU

Bendamustyna 30-60 min

W drugim dniu cyklu podawana jest tylko bendamustyna (dożylnie). Po zakończeniu wlewu pacjent zwykle wraca do domu tego samego dnia.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent otrzymuje leki zapobiegające działaniom niepożądanym, m.in.: leki przeciwalergiczne, paracetamol, czasem sterydy, leki przeciwwymiotne.

Dni 3–28, to okres przerwy między cyklami, w którym:

  • organizm regeneruje się po leczeniu,
  • wykonywane są badania krwi (zwykle po 1–2 tygodniach),
  • pacjent obserwuje swój stan i zgłasza ewentualne niepokojące objawy.

Jeśli wyniki badań są prawidłowe i nie występują istotne powikłania, kolejny cykl rozpoczyna się po 28 dniach.

Przed każdym cyklem i w jego trakcie kontroluje się:

  • morfologię krwi (krwinki białe, czerwone, płytki),
  • funkcję nerek i wątroby,
  • okresowo poziom immunoglobulin,
  • w razie potrzeby badania obrazowe.

Na podstawie wyników lekarz może: opóźnić kolejny cykl, zmniejszyć dawki leków lub zastosować leczenie wspomagające (np. czynniki wzrostu).

Działania niepożądane schematu BR, nie u każdego pacjenta występują, ale mogą obejmować:

  • spadki liczby krwinek (większa podatność na infekcje),
  • osłabienie, senność,
  • nudności (zwykle dobrze kontrolowane lekami),
  • przejściowe reakcje podczas wlewu rytuksymabu
    (dreszcze, gorączka); rzadziej: wysypki skórne, infekcje
  • w trakcie leczenia włosy mogą się przerzedzić,
    choć u większości chorych nie dochodzi do ich całkowitej utraty
  • UWAGA – u części chorych, obniżenie się liczby białych krwinek może się utrzymywać przez dłuższy okres, miesiące
    po zakończeniu leczenia. Podkreśla to konieczność indywidualnego doboru dawki bendamustyny dla każdego pacjenta. Stąd redukcje dawki tego leku są częstą praktyką
    i nie powinny budzić Twojego niepokoju.

 

Każdy schemat leczenia zakłada podawanie kolejnych cykli co pewien, określony czas – najczęściej co 2 – 3 lub 4 tygodnie. 

Jeżeli w tym czasie masz infekcję lub nastąpiło istotne po-gorszenie się stanu zdrowia z powodu chorób towarzy-szących, zawsze poinformuj o tym wcześniej lekarza prowa-dzącego. 

Po sprawdzeniu wyników badań krwi, rozmowie i badaniu, lekarz zleci lub odroczy kolejne podanie chemioterapii. Odroczenie chemioterapii odbywa się tylko i wyłącznie, jeśli jej podanie jest obarczone dla chorego większym ryzykiem niż opóźnienie podania. Może to wynikać z Twoich badań krwi, aktualnego stanu zdrowia ogólnego lub sytuacji epidemio-logicznej na oddziale. Jeśli masz wątpliwości co do takiej decyzji, zawsze dopytaj lekarza, aby Ci wytłumaczył, dlaczego zapadła decyzja o odroczeniu leczenia.

Badania krwi można wykonać w ośrodku prowadzącym lub we własnym zakresie zgodnie ze wskazówkami lekarza. Ostateczna kwalifikacja do każdego kolejnego cyklu leczenia odbywa się 

w czasie konsultacji lekarza, który sprawdza wyniki badań laboratoryjnych, zbiera wywiad i przeprowadza badanie fizykalne. Tocząca się lub świeżo przebyta infekcja może być przeciwskazaniem do podania chemioterapii. 

Od zlecenia do otrzymania chemioterapeutyków mija pewien czas. Samo przyjmowanie leków (kroplówek) również trwa. Należy przygotować się na wielogodzinny pobyt w od-dziale dziennym lub liczyć z perspektywą krótkiej hospitalizacji. 

Rzadziej mamy do czynienia z niedokrwistością i małopłytkowością. W przypadkach niedokrwistości, można stosować erytropoetynę, która jest czynnikiem wzrostu dla erytrocytów. Częściej, zwłaszcza przy głębokich spadkach hemoglobiny, rozważa się przetaczanie krwi. Przetoczenia wykonuje się w trakcie hospitalizacji, wymagają oznaczenia grupy krwi i każdorazowo sprawdzenia tzw. „próby zgodności”. 

Skuteczność chemioterapii zależy w dużej mierze od podania o czasie zaplanowanych dawek cytostatyków: spadek tzw. „intensywności dawki” poniżej 90% może wpłynąć na ostateczny wynik leczenia. 

Stąd w schematach leczenia o dużym ryzyku neutropenii (obniżenia się liczby neutrofili, inaczej nazwanych granulocytami), która jest przeciwwskazaniem do podania kolejnej dawki chemioterapii, stosuje się jako tzw. profilaktykę pierwotną, czynniki wzrostu granulocytów, które pobudzają szpik, powodując szybszą jego regenerację. Leki te (Zarzio, Accofil, Tevagrastim) podaje się podskórnie, zwykle wieczorem przez 5-7 dni, rozpoczynając dobę po zakończeniu podawania cytostatyków. 

Należy pamiętać, że bezwzględnie konieczne jest zakończenie ich stosowania, co najmniej na 48 h przed kolejną dawką chemioterapii. 

Czynniki wzrostu granulocytów podane bezpośrednio przed chemioterapią zwiększają ryzyko uszkodzenia przez cytostatyki prawidłowych komórek krwiotwórczych szpiku, co zmniejsza jego rezerwy i może upośledzać jego działanie w przyszłości. 

Po podaniu czynników wzrostu granulocytów może wystąpić krótkotrwała gorączka wymagająca podania para-cetamolu (np. 2 tbl po 500 mg). 

U niektórych pacjentów po kilku dniach stosowania czynników wzrostu pojawią się nasilone objawy „rzekomogrypowe” (bóle głowy, kości, mięśni, gorączka). Jest to wyraz aktywacji układu odpornościowego (podobnie jak w przypadku grypy – stąd nazwa) i może oznaczać wcześniejszą odbudowę układu granulocytotwórczego. W takich przypadkach należy wykonać kontrolę morfologii, a przy wzroście liczby granulocytów powyżej 2000/µl, przerwać podawanie kolejnych dawek czynników wzrostu. 

W onkologii stosuje się także tzw. długodziałające czynniki wzrostu granulocytów (np. Neulasta), których 1 dawka działa przez kolejne 10-14 dni. W leczeniu chłoniaków, gdy zależy nam na bardziej skrupulatnej kontroli, leki te są rzadko rekomendowane. 

Każdy epizod gorączki nie związany bezpośrednio z podaniem czynników wzrostu, zwłaszcza gdy towarzyszą mu inne objawy infekcji wymaga pilnej kontroli morfologii i konsultacji lekarza (w godzinach wieczornych w ramach Szpitalnego Oddziału Ratunkowego) w celu ustalenia wskazań do rozpoczęcia antybiotykoterapii. W razie infekcji, której towarzyszy agranulocytoza, tzn. gdy liczba neutrofilii spada poniżej 500/ul, antybiotyki powinno się podawać dożylnie, w warunkach szpitalnych. 

Większość infekcji prowadzi do wydłużenia odstępu do kolejnego planowanego cyklu leczenia, przez co spada jego intensywność, a co za tym idzie – zmniejsza się jego skuteczność. 

Jest to szczególnie istotne w przypadku infekcji trwają-cych dłużej, takich jak COVID, który u pacjentów nieszcze-pionych może przebiegać ciężko i trwać parę tygodni. 

Pamiętaj, by w każdym przypadku infekcji COVID, powiadomić o tym prowadzącego hamatologa/onkologa (powiadomienie nie oznacza oczywiście osobistego udania się do poradni, co stanowiłoby bezpośrednie ryzyko zarażenia innych, oczekujących na konsultacje chorych).  

Leki zalecone przez innych lekarzy z powodu wcześniej stwierdzonych chorób należy nadal przyjmować. Jednak o stosowanych lekach i każdej zmianie ich dawkowania musi być poinformowany lekarz prowadzący.

W niektórych przypadkach zaleca się dodatkowo niektóre leki profilaktycznie, takie jak np. acyklowir (np. Heviran®, Hascovir® – profilaktyka niektórych infekcji wirusowych) czy kotrymoksazol (np. Biseptol® – profilaktyka groźnego zapalenia płuc Pneumocystis jiroveci).

Suplementy diety i zioła mogą natomiast „zakłócić” działanie chemioterapii, np. wpływając na wchłanianie niektórych leków z przewodu pokarmowego, stąd odradzamy ich przyjmowanie w trakcie leczenia bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.

Sterydy są często stosowane jako jeden z elementów schematów chemioterapii. W najczęściej stosowanym schemacie R-CHOP, Encorton stosowany jest doustnie przez okres 5 dni, czyli również już po wypisaniu z oddziału.

Przy stosowaniu sterydów należy pamiętać o ochronie żołądka: lek zażywamy po posiłku, w dawkach podzielonych, 2/3 dawki po śniadaniu, 1/3 dawki po obiedzie. 

Dodatkowo u niektórych pacjentów zaleca się stosowanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego, zwykle blokerów pompy pro-tonowej (omeprazol, pantoprazol, esomeprazol). Leki te stosujemy pół godziny przed śniadaniem i w razie potrzeby drugą dawkę po kolacji (pierwszą by przygotować żołądek na sterydy podane po śniadaniu, kolejną w celu ułatwienia gojenia się powierzchownych nadżerek śluzówki żołądka w nocy). Pozostałe najczęstsze efekty działania niepożądanego sterydów i zalecenia podsumowano w tabeli na następnej stronie.

 Sterydy zwiększają apetyt i prowadzą do wzrostu masy ciała. U pacjentów z objawami ogólnymi i znacznym spadkiem masy ciała przed rozpoczęciem leczenia, jest to akceptowalne (a nawet pożądane), jednak osoby z nad-wagą czy otyłością powinny w trakcie sterydoterapii zwrócić szczególną uwagę na dietę, ograniczać spożycie prostych cukrów i tłuszczy. Kontrola masy ciała ma szczególne znaczenie w przypadku leczenia schematami chemioterapii zawierającymi antracykliny, np. R-CHOP, które dodatkowo mogą upośledzać czynność serca, aby nie obciążać nadmiernie wydol-ności serca nadwagą. 

Najczęstsze efekty działania niepożądanego sterydów, ich szczegóły i ewentualnie zalecenia:

Uszkodzenie błony śluzowej żołądka:

  • Zażywanie sterydów po posiłkach.
  • Stosowanie blokerów pompy protonowej (omeprazol, pantoprazol, esomeprazol itp.)

Wzrost poziomu cukru we krwi:

  • U pacjentów chorujących na cukrzycę, jeszcze przed rozpoczęciem sterydoterapii, może zachodzić konieczność modyfikacji jej leczenia, np. okresowa zmiana dawek insuliny w trakcie stosowania sterydów.
  • U części chorych zachodzi konieczność leczenia tzw. „cukrzycy posterydowej”.
  • UWAGA: bagatelizowanie problemu („jakoś to będzie”) może zwiększyć ryzyko infekcji, które są częstsze u chorych ze źle kontrolowanym poziomem cukru we krwi.

Wzrost ciśnienia tętniczego krwi:

U części chorych konieczność rozpoczęcia lub modyfikacji leczenia nadciśnienia tętniczego.

Upośledzenie czynności układu immunologicznego:

  • Sterydy mogą podwyższać liczbę granulocytów poprzez mobilizację ich z puli tzw. przyściennej, co przekłada się na wzrost liczby wszystkich leukocytów. Jest to zjawisko oczekiwane, niewywołujące niepokoju.
  • Sterydy mogą obniżać liczbę limfocytów, upośledzają funkcję limfocytów, działając synergistycznie z cytostatykami i przeciwciałami monoklonalnymi.

Upośledzenie regeneracji tkanki łącznej:

Upośledzenie gojenia się ran, zrastania się złamań.

Zaburzenia nastroju:

U starszych osób podawanie, w gruncie rzeczy, wysokich dawek sterydów może doprowadzać do nieadekwatnego zachowania, w skrajnych przypadkach do tzw. „psychozy posterydowej”.

Zaburzenia snu:

Stosowanie sterydów oraz napięcie emocjonalne wynikające z choroby i leczenia mogą nasilać problemy ze snem – w skrajnych przypadkach doprowadzają do skrajnej bezsenności.

Osteoporoza:

Stosowanie sterydów jako elementu schematów chemioterapii jest okresowe, stąd nie ma dużego ryzyka odległych skutków działań niepożądanych.

Sterydy zwiększają działanie leków przeciwwymiotnych, stąd schematy  ze sterydami mogą być lepiej tolerowane. Obecne leki przeciwwymiotne są na tyle efektywne, że nudności zdarzają się jedynie w pojedynczych przypadkach. 

Oczywiście pod warunkiem ich stosowania w dniu chemioterapii i – w razie potrzeby – przez parę dni po ich zakończeniu. Najczęściej stosowanym lekiem jest ondansetron, który można podawać dożylnie, razem z cytosta-tykami. W domu stosuje się go doustnie w dawce 1 do 3 tabletki dziennie, w zależności od potrzeby.

Upewnij się, czy w czasie wizyty lekarskiej związanej z chemioterapią, lekarz przepisał ci sterydy, wszystkie leki osłonowe, w tym przeciwwymiotne, o ile ich potrzebujesz.

U części pacjentów duże emocje budzi wypadanie włosów, które spotyka większość chorych na chłoniaki agresywne leczonych immunochemioterapią. Paradoksalnie prowadzących leczenie lekarzy niepokoją pa-cjenci, u których do tego nie doszło. 

Jeżeli z jakiś powodów cytostatyki, podane w dawkach należnych, nie osiągnęły w tkankach otaczających mieszki włosowe stężenia, które doprowadza do ich wypadania, można mieć obawę, że podobnie dzieje się w tkankach nowotworowych które chcemy zniszczyć. Włosy nie wypadają u większości pacjentów leczonych schematem BR, choć u części mogą się okresowo przerzedzić. 

W ramach NFZ refundowane są peruki. Ich indywidulane przygotowanie może trwać pewien czas, stąd najlepiej zacząć się o to starać już przy pierwszych dawkach cytostatyków. Zawsze porozmawiaj o tym z lekarzem prowadzącym. 

Może jeszcze jedna rada – skrócenie włosów przed rozpoczęciem chemioterapii jest zawsze dobrym pomysłem. Z co najmniej 2 powodów. Po pierwsze, włosy wypadną nieco później, po drugie – dobrze jest przyzwyczaić znajomych do krótkiej fryzury i właśnie taką dobrać perukę. Każdy z nas lekarzy ma w pamięci chore, które mając już po leczeniu własne włosy, męczą się z peruką, czekając aż odrosną do porównywalnej długości. Wyobraźcie sobie środek lata, 30 stopni, żar z nieba… i chodzenie na co dzień w peruce, „cieplejszej” od wełnianej czapki na zimę. 

Większość chorych na MCL kobiet jest już po menopauzie, jednak należy podkreślić konieczność skutecznej antykoncepcji u mężczyzn, o ile jest taka potrzeba.  

Choć większość chorych to starsi pacjenci, to u młodych pacjentów można rozważyć zabezpieczenie płodności w ramach NFZ. Warto porozmawiać z lekarzem przed planowanym leczeniem, czy należy w związku z wybranym schematem leczenia spodziewać się upośledzenia/utraty płodności.

Jeżeli leczenie wymaga podawania leków dożylnych, zamiast każdorazowego zakładania wenflonu, możliwe jest wszczepienie portu naczyniowego (szczególnie w sytuacji, gdy chemioterapia podrażnia żyły).

Chemioterapia podawana jest do portu za pomocą specjalnych igieł (zakładanych każdorazowo). Nie jest to jednak rozwiązanie zalecane w przypadkach, gdy planuje się intensywną chemioterapię, o dużym ryzyku poważnych infekcji. Każdy przypadek sepsy, wymaga bowiem usunięcia wcześniej złożonego portu naczyniowego.

Wkłucie centralne zapewnia dostęp do dużych naczyń żylnych (zwykle żyły szyjnej lub podobojczykowej), umożliwiającepodanie wysokich dawek cytostatyków lub schematów, w których ich wlewy trwają przez wiele godzin.

Możliwość szybkiego rozcieńczenia podawanych leków przez strumień krwi w dużym naczyniu, zapewnia bezpieczeństwo. Wkłucie centralne zapo-biega również możliwości pęknięcia drobniejszego naczynia i przedostania się leku bezpośrednio do otaczających tkanek, co może skończyć się ich martwicą.

W razie poważnej infekcji (sepsy) można je w łatwy sposób usunąć bez konieczności planowego zabiegu chirurgicznego. Wkłucie centralne zakła-dają anestezjolodzy, w znieczuleniu miejscowym, zwykle na sali operacyjnej. W przeciwieństwie do portu naczyniowego, wymaga codziennej pielęgnacji w warunkach sterylnych, stąd usuwa się je przed wypisem pacjenta do domu.

PRAKTYCZNIE O IMMUNOTERAPII na co się przygotować?

Przeciwciała monoklonalne są białkami, stąd można spodziewać się reakcji alergicznych.

Największe ryzyko jest po pierwszej dawce, stąd podaje się ją w czasie krót-kotrwałej hospitalizacji lub w warunkach ścisłego monitorowania w dzien-nym ośrodku leczenia.

Ich infuzja poprzedzona jest tzw. premedykacją najczęściej ze sterydem, paracetamolem i lekiem przeciwhistaminowym, co może uniemożliwić kierowanie samochodemw tym dniu.

W przypadku wystąpienia reakcji alergicznych podaje się dodatkowe leki i wydłuża czas infuzji przeciwciał. Najczęstszymi klinicznymi objawami jest gorączka, duszność, świąd lub zaczerwienie skóry, wzrost lub spadek ciśnienia krwi. Reakcje te nie występują w domu, po zakończeniu podawania leku, już po wypisie ze szpitala.

Immunoterapia niszczy komórki nowotworowe, aktywując nasz własny układ immunologiczny, stąd można w jej trakcie odczuwać tzw. objawy rzekomogrypowe: gorączkę, bóle mięśni, głowy, uczucie zmęczenia. Bardziej nasilonych objawów można się spodziewać przy silniej działa-jących przeciwciałach nowej generacji.

Przeciwciała bispecyficzne działają z taką siłą, że może to prowadzić – podobnie jak przy terapii CART – do tzw. zespołu uwalniania cytokin. Jest to ogólnoustrojowa reakcja zapalna z powodu masowej aktywacji limfocytów z następowym uwalnianiem cytokin. Może dawać różne objawy, od łagodnych objawów rzekomo grypowych do ciężkich zagrażających życiu, w tym przecieków naczyniowych, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, wstrząsu i niewydolności wielonarządowej. Objawy ze strony układu odde-chowego obejmują spektrum od kaszlu i przyspieszonego oddechu po ze-spół ostrej niewydolności oddechowej. 

Przeciwciała monoklonalne rzadko prowadzą do neutropenii, choć można się jej spodziewać, stosując je w skojarzeniu z chemioterapią. Przeciwciała monoklonalne upośledzają jednak w sposób istotny działanie układu immunologicznego, np. prowadząc do znacznego spadku wszystkich – w tym zdrowych – limfocytów B.

Stąd każda gorączka wymaga zawsze wykluczenia przyczyn infekcyjnych oraz wykonania badania morfologii. Infekcje u chorych z niską liczbą granulocytów (neutropenie czy wręcz agranulocytozą) są potencjalnym za-grożeniem życia, należy je leczyć w warunkach szpitalnych, w trybie pilnym.

Pamiętaj, w razie wystąpienia gorączki powyżej 38 stopni w godzinach nocnych, należy udać się niezwłocznie do Szpitalnego Oddziału Ratunkowego – zwlekanie z wykonaniem badań i konsultacją lekarską do rana, może prowadzić do rozwinięcia się sepsy, co stanowi bezpośrednie zagrożenie życia.

Lenalidomid jest dość powszechnie stosowanym lekiem immunomodulującym. Najczęstszym efektem działań niepożądanych jest obniżenie liczby neutrofilów (stąd lek stosujemy w cyklach 14 lub 21 dniowych, po których zawsze następuje tygodniowa przerwa w jego podawaniu). Lenalidomid ma silne działanie teratogenne, uszkadzające płód.

Stosujące go kobiety muszą mieć pewność, że w trakcie leczenia nie zajdą w ciążę. Co więcej, pacjenci powinni dobrze zabezpieczyć tabletki, by przez przypadek nie zażył ich ktoś inny, myląc je z np. lekiem przeciwbólowym. Nie-bezpieczeństwo jest tak duże, że zaleca się – w razie przygotowywania leków przez córkę lub wnuczkę chorego – by w ogóle nie dotykała tabletek bez rękawiczek.

Terapia CAR-T jest bardzo skuteczną, ale intensywną metodą leczenia i może wiązać się ze specyficznymi działaniami niepożądanymi, które wymagają leczenia w doświadczonym ośrodku.

Najczęstsze to zespół uwalniania cytokin (CRS), objawiający się gorączką, dreszczami, spadkiem ciśnienia, dusznością lub osłabieniem, oraz powikłania neurologiczne (ICANS), które mogą powodować zaburzenia mowy, koncentracji, drżenia, senność, splątanie, a rzadziej drgawki.

Objawy te zwykle pojawiają się w pierwszych dniach lub tygodniach po podaniu komórek CAR-T i w większości przypadków są odwracalne, jeśli zostaną szybko rozpo-znane i leczone.

W późniejszym okresie może dojść do obniżenia odporności, w tym długotrwałego niedoboru przeciwciał i zwiększonego ryzyka infekcji, dlatego pacjenci wymagają regularnych kontroli, profilaktyki zakażeń i czasem uzupełniania immunoglobulin.

PRAKTYCZNIE O INHIBITORACH KINAZY BRUTONA

Inhibitory kinazy Brutona (iBTK) całkowicie odmieniły perspektywę chorych na chłoniaka z komórek płaszcza. Są standardem leczenia, bez którego nie można wyobrazić sobie leczenia wznowy choroby. Cechuje je łatwość stosowania (leki doustne, stosowane w domu) i doskonała tolerancja (mogą być stosowane niemal u każdego, w tym u starszych osób z licznymi chorobami towarzyszącymi).

Chociaż długość remisji po leczeniu I linii zależy od konsekwentnego, dobrze dobranego leczenia indukującego i prowadzonego leczenia podtrzymującego, jakość życia zależy paradoksalnie od inhibitorów kinazy Brutona stosowanych we wznowie procesu.

iBTK pozwalają powrócić chorym do normalnego życia, bez obawy o wynik leczenia wznowy, gdyby do niej doszło. Wcześniej, przed „erą inhibitorów” – leczenie wznowy było bardzo obciążające (nie można było go zaoferować wszystkim pacjentom) oraz mało skuteczne (skuteczność leczenia mierzyło się w miesiącach). iBTK można podać prawie każdemu, a ich skuteczność mierzy się w latach.

Inhibitor BTK I generacji to lek bardzo skuteczny, który hamuje aktywność kinazy Brutona, ale również innych podobnych enzymów. Wiąże się z tym część efektów działań niepożądanych, zwłaszcza kardiologicznych.

Inhibitory BTK, tzw. II generacji hamują selektywnie prawie włącznie kinaze Brutona, z czym wiąże się ich lepsza tolerancja.

Pirtobrutynib to wysoce selektywny inhibitor kinazy Brutona o odmiennym mechanizmie działania niż wcześniejsze leki, który może być skuteczny u części pacjentów z opornością na uprzednio zastosowane inhibitory BTK.

Inhibitory kinazy Brutona (iBTK) mogą wpływać na układ sercowo-naczyniowy, dlatego podczas leczenia zwraca się szczególną uwagę na kardiotoksyczność. Najczęściej obserwuje się zaburzenia rytmu serca, zwłaszcza migotanie przedsionków, a także nadciśnienie tętnicze.

Ryzyko to jest największe przy ibrutynibie, mniejsze przy inhibitorach BTK kolejnych generacji. U większości pacjentów objawy są możliwe do opanowania przy odpowiednim monitorowaniu, modyfikacji leczenia kardiologicznego lub zmianie inhibitora BTK.

Dlatego przed rozpoczęciem terapii i w jej trakcie ważna jest kontrola ciśnienia, tętna oraz szybkie zgłaszanie kołatań serca, duszności czy zawrotów głowy. Powikłania kardiologiczne stanowią względne przeciwskazanie do stosowania Ibrutynibu. W razie ich wystąpienia rozważa się zmianę leczenia na inhibitor II generacji.

Inhibitory kinazy Brutona (iBTK) zwiększają ryzyko powikłań krwotocznych, ponieważ wpływają na funkcję płytek krwi. Najczęściej są to niewielkie krwawienia (siniaki, krwawienia z nosa lub dziąseł), ale rzadko mogą wystąpić także poważne krwawienia.

Ryzyko jest największe przy ibrutynibie. Znacznie wzrasta ono przy jedno-czesnym stosowaniu leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych oraz w okresie okołooperacyjnym. Dlatego przed planowanymi zabiegami i przy włączaniu nowych leków zawsze należy poinformować lekarza prowadzącego, a każde nietypowe krwawienie zgłaszać niezwłocznie.

Powszechną praktyką jest wstrzymanie stosowania iBTK w dniu przed zabiegiem operacyjnym i powrót do nich dopiero parę dni później, gdy nie ma już ryzyka powikłań krwotocznych.

Jeżeli stosujesz któryś z leków wymienionych w tabelce nie zapomnij powiedzieć o tym Twojemu lekarzowi:

Każdy lek skutecznie eliminujący limfocyty B zwiększa ryzyko infekcji. Stąd w razie wystąpienia pierwszych objawów infekcji należy rozważyć okresowe przerwanie stosowania iBTK. 

Taka 1-2 tygodniowa przerwa nie powinna wpłynąć na ich skuteczność, pozwala szybciej wyleczyć infekcje, i zastosowanie najlepiej dobranych leków (antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych). 

Po przerwaniu stosowania iBTK nie musimy się przejmować ich inter-akcjami z innymi lekami, zwłaszcza tymi które konkurując o cytochrom CYP3A4, zmniejszają szybkość metablizmu leku, przez co efektywnie zwiększają jego poziom w organizmie. 

Najważniejsze leki zwiększające poziom iBTK w organizmie wymieniano w tabeli poniżej. Powinno być oczywiste, jak ważne są to informacje – nikt  nie stosowałby leku w dawce 5-10 krotnie wyższej od zalecanej, a taki wpływ może mieć np. równoczesne zastosowanie popularnego antybiotyku klarytromycyny (Klacid) czy niektórych leków przeciwgrzybiczych (ketokonazol).

RODZAJ LEKU: silne inhibitory CYP3A4, np.ketokonazo, litrakonazol, klarytromycyna.
Szacowany wzrost stężenia iBTK: 5-10x
CO TO OZNACZA W PRAKTYCE? dawka działa jak kilkukrotnie wyższa – duże ryzyko krwawień i zaburzeń rytmu serca

RODZAJ LEKU: umiarkowane inhibitory CYP3A4, np. erytromycyna, flukonazol, diltiazem, werapamil.
Szacowany wzrost stężenia iBTK: 2-3x
CO TO OZNACZA W PRAKTYCE? wymaga redukcji dawki lub ścisłej kontroli

RODZAJ LEKU: amiodaron, np. Cordarone
Szacowany wzrost stężenia iBTK: 2x
CO TO OZNACZA W PRAKTYCE? częsty problem u pacjentów kardiologicznych

RODZAJ LEKU: cyklosporyna, np. Sandimmun
Szacowany wzrost stężenia iBTK: 2-4x
CO TO OZNACZA W PRAKTYCE? wysokie ryzyko interakcji

RODZAJ POKARMU: grejpfrut, np.świeży sok, koncentrat
Szacowany wzrost stężenia iBTK: 1,5-3x
CO TO OZNACZA W PRAKTYCE? efekt jak dodatkowa dawka leku

Podobnie działają właśnie: grejpfruty i sok grejpfrutowy, pomarańcze sewilskie (często w marmoladach), pomelo, tangelo, limonka z gorzkiej odmiany. Nawet jedna szklanka soku może zaburzyć metabolizm leku, a efekt może utrzymywać się kilkadziesiąt godzin. 

Zwykłe pomarańcze, mandarynki i cytryny można jeść.

Inhibitory kinazy Brutona można przyjmować niezależnie od posiłku (czyli z posiłkiem lub pomiędzy posiłkami) w stałej porze.

Ibrutynib i pirtobrutynib stosuje się raz dziennie.

Akalabrutynib i zanubrytynib 2 x dziennie, najlepiej co 10-14 godzin

CO DALEJ? czyli życie z MCL

Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) jest chorobą, która wymaga długotrwałej obserwacji, nawet jeśli aktualnie nie ma objawów i choroba pozostaje w remisji. Kontrole nie oznaczają, że „coś jest nie tak” – są one elementem bezpiecznego i świadomego prowadzenia choroby.

Większość chorych po zakończeniu immunochemioterapii ma prowadzone leczenie podtrzymujące rzeciwciałami i lub inhibitorami kinazy Brutona. Inhibitory kinazy Brutona stosuje się do czasu ich nieskuteczności lub nietolerancji. Oznacza to dla konieczność regularnych wizyt w ośrodku, gdzie prowadzone jest leczenie, zazwyczaj raz na 1-3 miesiące.

Podczas wizyt wykonuje się: wywiad i badanie lekarskie, morfologię krwi, badania biochemiczne (w tym LDH). Badania obrazowe (USG lub CT) zaleca się przy podejrzeniu nawrotu, a u chorych bez objawów w rok po zakończeniu leczenia. PET-CT, wykonuje się dla potwierdzenia odpowiedzi na leczenie, nie jest jednak zalecane do rutynowej kontroli po leczeniu.

Pacjenci leczeni terapią CAR-T i allo-SCT wymagają bardziej intensywnego i długotrwałego monitorowania, ponieważ te skuteczne metody leczenia wiążą się z ryzykiem późnych powikłań, zwłaszcza infekcji.

Po CAR-T może wystąpić długotrwały brak limfocytów B i obniżony poziom przeciwciał (hipogammaglobulinemia). U pacjentów z poziomem IgG < 4 g/l oraz z nawracającymi lub ciężkimi infekcjami rozważa się dożylne lub podskórne podawanie immunoglobulin, aż do poprawy odporności. Po CAR-T stosuje się leki przeciwwirusowe (np. acyklowir), profilaktykę za-palenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (np. trimetoprim-sulfametoksazol), a w wybranych sytuacjach antybiotyki lub leki przeciw-grzybicze.

Zaleca się szczepienia: przeciw COVID-19 i grypie (nawet już 3 miesiące po CAR-T), inne szczepionki inaktywowane (od 6 miesięcy po procedurze). Szczepionki żywe po co najmniej roku (po konsultacji z lekarzem).

U pacjentów, którzy przebyli zakażenie HBV, CMV lub EBV wskazane są regularne badania wirusologiczne co 3 miesiące przez 2 lata.

Choć mają u chorych na chłoniaka mniejszą skuteczność, są u nich szczególnie potrzebne. Najlepiej, gdy pełny cykl szczepień zakończy się przed rozpoczęciem chemioterapii, choć nie jest to we wszystkich przypadkach możliwe. Należy ten temat omówić z lekarzem prowadzącym, najlepiej przed rozpoczęciem leczenia.

U wszystkich chorych wskazane jest przeprowadzenie poniższych szcze-pień:

  • p/grypie (sezonowo),
  • p/WZW B (zależnie od poziomu przeciwciał u pacjentów wcześniej szczepionych oraz u wszystkich niezaszczepionych),
  • p/SARS CoV-2 zgodnie z aktualnymi wytycznymi,
  • do rozważenia szczepienia przeciw: krztuścowi, pneumokokom, RSV i półpaścowi.

Po zakończeniu leczenia można, a nawet należy rozważyć dawki przypominające niektórych szczepień (takich jak przeciw WZW-B czy SARS CoV- 2). Zapytaj o taką potrzebę lekarza prowadzącego. Więcej znajdziesz tutaj.

Nie czekaj na wyznaczony termin kolejnej wizyty, jeśli pojawi się którykolwiek z poniższych objawów lub skonaktuj się z lekarzem rodzinnym: 

Objawy mogące sugerować infekcję:
  • gorączka ≥ 38°C, dreszcze lub uczucie „rozbicia”,
  • kaszel, duszność, ból 
  • w klatce piersiowej,
  • ból lub pieczenie 
  • przy oddawaniu moczu,
  • ropna wydzielina, zaczerwienienie lub ból w miejscu wkłucia/portu naczyniowego.
 
Objawy mogące sugerować nawrót lub progresję choroby:
  • szybko powiększające się węzły chłonne,
  • nagły lub niewyjaśniony spadek masy ciała,
  • nasilone nocne poty,
  • utrzymujące się gorączki bez infekcji,
  • narastające osłabienie lub duszność.
 
Objawy neurologiczne  wymagające pilnej oceny:
  • silny lub narastający 
  • ból głowy,
  • zaburzenia mowy, widzenia lub równowagi,
  • drętwienie, osłabienie kończyn,
  • nagłe zmiany zachowania lub świadomości.
 
Objawy krwawienia lub zaburzeń krzepnięcia:
  • krwawienia z nosa 
  • lub dziąseł,
  • łatwe powstawanie siniaków,
  • krew w moczu lub stolcu,
  • czarne, smoliste stolce.
 
Podczas leczenia lub po CAR-T
  • nagłe pogorszenie samopoczucia,
  • splątanie, senność, drgawki,
  • szybkie bicie serca 
  • lub duszność,
  • uporczywa biegunka 
  • lub wymioty.
MCL coraz częściej staje się chorobą przewlekłą, z którą można żyć przez wiele lat – pod warunkiem dobrej współpracy z zespołem leczących.

AUTORZY PORADNIKA

Wojciech Jurczak
Sebastian Giebel
Joanna Romejko-Jarosińska
Monika Długosz-Danecka  

Pełną treść poradnika znajdziesz tutaj:

CZYTAJ PORADNIK
Kliknij tutaj
Print Friendly, PDF & Email
Udostępnij! Powiedz znajomym, że to ważne!

  • Szukaj w 5 krokach!