- ang. Hodgkin Lymphoma
- międzynarodowy skrót: HL lub HD
Chłoniak Hodgkina (HL ang. Hodgkin Lymphoma) lub choroba Hodgkina (HD ang. Hodgkin Disease) – dawna nazwa ziarnica złośliwa – należy do zespołów limfoproliferacyjnych, w którym dochodzi do klonalnego rozrostu limfocytów B wywodzących się z centrów rozrodczych grudek limfatycznych. Charakteryzuje się obecnością unikalnych, olbrzymich komórek Reed-Sternberga (RS) o wielopłatowym jądrze oraz dużych, jednojądrzastych komórek Hodgkina (H).
Pochodzenie choroby nie jest do końca jasne. Może występować rodzinnie, ale istotna jest także rola czynników infekcyjnych i środowiskowych. Badania wskazują na 3-krotnie większe ryzyko zachorowania na HL u osób zakażonych wirusem Epstein-Barr. U pacjentów zakażonych wirusem HIV występuje także większa częstość zachorowań na HL, głównie w stadiach zaawansowanych oraz często w lokalizacjach pozawęzłowych. Choroba zwykle rozpoczyna się jako proces miejscowy, rozprzestrzeniający się drogą naczyń limfatycznych. Chociaż HL zalicza się do grupy chłoniaków o dynamicznym przebiegu klinicznym, szybkość jego progresji jest znacznie mniejsza niż np. chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL, ang. Diffuse Large B-cell Lyphoma). W Polsce chłoniak Hodgkina stanowi ok 10% wszystkich chorób nowotworowych układu chłonnego.
Wyróżniamy 2 podstawowe typy choroby:
Typ klasyczny (cHL, ang. classical Hodgkin Lymphoma) – obejmujący około 95% przypadków – komórki RS zawsze barwią się dodatnio na CD30 i CD15, niekiedy także na CD20, natomiast są ujemne w barwieniu na CD45.
- stwardnienie guzkowe (NS, ang. nodular sclerosis) – 60-80%
- mieszanokomórkowy (MC, ang. mixed-cellularity) – 15-20%
- bogaty w limfocyty (LR, ang. lymphocyte rich) – 5%
- ubogi w limfocyty (LD, ang. lymphocyte-depleted) – <1%
Typ nieklasyczny – guzkowy z przewagą limfocytów – około 5% przypadków – komórki typu „popcorn” cechują się nadekspresją CD20 i CD45, natomiast nie barwią się na CD30 i CD15.
Dla prawidłowego leczenia konieczne jest badanie histopatologiczne, które umożliwia różnicowanie chłoniaka Hodgkina z: pierwotnym chłoniakiem śródpiersia (PMBCL, ang. Primary Mediastinal B-cell Lymphoma), DLBCL czy chłoniakiem anaplastycznym z dużych komórek (ALCL, ang. Anaplastic Large Cell Lymphoma).
OBJAWY CHŁONIAKA HODGKINA
Najczęstszym objawem HL jest niebolesne powiększenie węzłów chłonnych, choć u 10% chorych obserwuje się ból węzłów po spożyciu alkoholu. U 80% chorych przy rozpoznaniu stwierdza się powiększenie węzłów chłonnych powyżej przepony (najczęściej węzłów śródpiersia, ale również szyjnych, nadobojczykowych czy pachowych). W miarę postępu choroby powiększone węzły chłonne tworzą twarde i zbite pakiety. Duża masa węzłowa w śródpiersiu może być przyczyną duszności, uporczywego kaszlu lub zespołu żyły głównej górnej. Zajęcie śledziony występuje w około 30% przypadków. Jedynie wyjątkowo obserwuje się izolowane powiększenie węzłów chłonnych poniżej przepony. Lokalizacje pozawęzłowe (nacieki w: płucach, wątrobie czy szpiku kostnym) są rzadkie i świadczą zazwyczaj o zaawansowanym stadium klinicznym.
Chłoniak Hodgkina potrafi mieć przez lata przebieg skryty, skąpo-objawowy. Powodem diagnostyki różnicowej może być w takich przypadkach nieprawidłowy wynik np. badania rentgenowskiego klatki piersiowej, zleconego z innych przyczyn. Często niepokój Chorego powoduje mały, niebolesny, przewlekle powiększony węzeł chłonny na szyi czy pod pachą. Objawy ogólne pojawiają się późno, dopiero gdy guz osiągnie większe rozmiary. Podobnie świąd, pojawiający się np. po ciepłej kąpieli, który przez lata może być leczony jako atopowe zapalenie skóry.
DIAGNOSTYKA
Pacjent, który zauważa u siebie objawy opisane powyżej powinien mieć wykonaną morfologię z rozmazem i badania obrazowe (rtg klatki piersiowej oraz USG jamy brzusznej, miednicy i obwodowych węzłów chłonnych). Przy potwierdzeniu odchyleń od normy wskazane jest skierowanie do hematologa W toku diagnostyki powinny być wykonane poszerzone badania.
Podstawą rozpoznania jest badanie histopatologiczne pobranego węzła chłonnego. Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa nie jest badaniem, na podstawie którego możemy postawić wiarygodne rozpoznanie.
Wynik badania histopatologicznego powinien zawierać niezbędny panel barwień immunohistochemicznych:
- antygen powierzchniowy CD30 jest obecny na komórkach RS w postaci klasycznej HL (CD30+, CD20-).
- w nieklasycznej postaci guzkowej z przewagą limfocytów (NLPHL) obecny jest antygen CD20, przy braku CD30 (CD30-, CD20+).
Rozpoznanie histopatologiczne musi być w każdym przypadku uzupełnione oceną stopnia zaawansowania klinicznego. U chorych z HL do standardu należy badanie PET-CT, również w przypadkach, w których wykonano już tomografię komputerową. Badanie PET-CT przed rozpoczęciem leczenia, umożliwia wiarygodną ocenę tzw wczesnej odpowiedzi (patrz niżej).
Po ocenie zaawansowania lekarz hematolog lub onkolog może skorzystać z tzw. skal prognostycznych, które nie są idealnymi narzędziami, lecz mogą wskazywać pacjentów, u których ryzyko wznowy chłoniaka jest większe. W przypadku HL stosuje się dla postaci zaawansowanych (stadium kliniczne IIBX-IV) tzw. Międzynarodowy Indeks Prognostyczny dla HL. Należy jednak pamiętać, że uzyskany wynik określa jedynie prawdopodobieństwo przeżycia, a nie losy indywidualnego pacjenta. Wielu lekarzy pamięta chorych, którzy na przekór statystyce żyli długie lata, ciesząc się dobrym zdrowiem.
LECZENIE CHŁONIAKA HODGKINA
W kolejnych paragrafach przedstawiono standard leczenia chłoniaka Hodgkina, z podziałem na leczenie I linii oraz postępowanie w przypadkach nawrotowych / opornych. Metody leczenia których nazwy są w tekście w kolorze zielonym, są dostępne w ramach tzw. katalogu chemioterapii bez limitu. Metody z nazwami w kolorze żółtym, są dostępne jedynie w ramach tzw. programów terapeutycznych NFZ. Są jeszcze metody leczenia w ogóle nierefundowane przez NFZ – zaznaczone na kolor czerwony – dostępne okresowo jedynie w badaniach klinicznych. Aktualna lista prowadzonych badań znajduje się TUTAJ.
ZIELONY
metody dostępne w ramach NFZ bez limitu
ŻÓŁTY
metody dostępne w ramach limitowanych programów terapeutycznych NFZ
CZERWONY
metody dostępne w ramach badań klinicznych lub niedostępne w Polsce
LECZENIE I LINII
Dotyczy to chorych z rozpoznaniem chłoniaka Hodgkina, wcześniej nieleczonych
Celem terapii jest uzyskanie całkowitej remisji i wyleczenia choroby, co można osiągnąć w ponad 90% przypadków. Można go osiągnąć, stosując chemioterapię często z konsolidującą radioterapią. Wybór metody leczenia zależy od stopnia zaawansowania klinicznego i obecności czynników rokowniczych.
Wybór właściwego leczenia pierwszej linii jest podstawowym czynnikiem warunkującym powodzenie terapii, zmniejsza ryzyko nawrotu i pierwotnej oporności.
Stadium wczesne
(stadium kliniczne I-II A, bez czynników ryzyka, bez dużej masy guza), czyli sytuacja, w której choroba jest ograniczona do 1 – 2 grup powiększonych węzłów chłonnych o wymiarach nie przekraczających paru centymetrów, bez wystąpienia objawów ogólnych.
- Leczeniem z wyboru jest skojarzenie chemioterapii z następową radioterapią .Obecny standard zakłada podanie 2-3 cykli wg schematu ABVD, a następnie naświetlanie okolic pierwotnie zajętych (IFRT, ang. involved field radiotherapy) w dawce 20 Gy.
- Międzynarodowa grupa ekspertów ds. radioterapii chłoniaków (ILROG, ang. International Lymphoma Radiation Oncology Group) w aktualnych wytycznych zaleca dalsze zmniejszenie pól radioterapii (do okolic ze zmianami chorobowymi po zakończeniu leczenia: ISRT, ang. involved site radiotherapy)
- w badaniach klinicznych postuluje się możliwość zrezygnowania z konsolidującej radioterapii, ze względu na jej odległe efekty działań niepożądanych, choć wiąże się to ze zwiększeniem częstości nawrotów choroby
Stadium pośrednie
(stadium kliniczne I-II B, bez dużej masy guza), czyli sytuacja, w której choroba jest ograniczona do powiększonych węzłów chłonnych, po jednej stronie przepony o wymiarach nie przekraczających 7 centrymetrów)
- Leczeniem z wyboru jest skojarzenie chemioterapii z następową radioterapią. Obecny standard zakłada podanie 4 -6 cykli wg schematu ABVD, z następową IFRT
- Wytyczne ILROG zalecają napromienianie metodą ISRT zamiast IFRT po zakończeniu leczenia u chorych w pośrednim stadium zaawansowania HL
Stadium zaawansowane
(stadium kliniczne II BX- IV), czyli sytuacja, w której stwierdza się dużą masę guza lub jej ogniska po obu stronach przepony czy lokalizacje pozawęzłowe
- Podstawowe schematy chemioterapii stosowane w leczeniu chłoniaka Hodgkina to schemat ABVD oraz BEACOPP eskalowany. Pierwotna oporność występuje często u chorych z masywną chorobą „bulky” w śródpiersiu lub w zaawansowanych stadiach z IPI >2. U tych chorych częściej rozpoczyna się leczenie od schematu BEACOPP eskalowany. Zwykle stosuje się 6 – 8 cykli chemioterapii.
- Konsolidującą radioterapię uważa się za konieczną u chorych w stadium IIBX. W przypadkach w II-IV stopniu zaawansowania klinicznego ma mniejsze znaczenie, ograniczone do aktywnych w PET-CT zmian resztkowych
W badaniu ECHELON-1 wykazano wyższość zastosowania immuno-chemioterapii (schemat – AVD z Brentuksymabem), co stało się podstawą rozszerzenia rejestracji przeciwciał Anty CD30 przez EMA i FDA. Schemat ten ma szczególne znaczenie u chorych starszych, których trudno poddać intensywnej chemioterapii, jaką jest schemat BEACOPP eskalowany. Zespół Leczenia Chłoniaków Pratia MCM Kraków uczestniczył w tym badaniu – biorąc pod uwagę liczbę leczonych pacjentów, zyskaliśmy największe na świecie doświadczenie z tym schematem.
Niezależnie od stadium zaawansowania klinicznego, w dobrych ośrodkach wykonuje się wczesną ocenę odpowiedzi na leczenie w badaniu PET-CT po drugim cyklu chemioterapii. Od wyniku tego badania uzależnia się dalsze postępowanie: w razie braku całkowitej odpowiedzi rozważa się zmianę leczenia na intensywniejsze. Z kolei opisanie remisji w badaniu PET-CT, u chorych leczonych BEACOPP eskalowanym umożliwia zmniejszenie intensywności chemioterapii i dalsze leczenie ABVD.
LECZENIE WZNOWY / OPORNOŚCI NA LECZENIE I LINII
W przypadku nawrotu lub oporności choroby na leczenie standardem postępowania jest wysokodawkowana chemioterapia wspomagana autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych (ASCT, ang. autologous stem cell transplantation). Wybór schematu leczenia drugiej linii zależy od stanu klinicznego chorego, obecności chorób współistniejących, rodzaju leczenia pierwszej linii, poprzedzającej radioterapii oraz doświadczenia ośrodka hematologicznego. Ocenę w badaniu PET-CT należy przeprowadzić po 2 cyklach i działać tak, by uzyskać trwałą odpowiedź na leczenie, która najczęściej zachodzi u 50-60% chorych z nawrotem choroby.
U pacjentów z pierwotną opornością lub wznową po ASCT stosuje się Brentuksymab, przeciwciało monoklonalne Anty CD-30, dostępne w ramach programu lekowego NFZ. To bardzo skuteczne leczenie może doprowadzić do wieloletnich remisji. U części chorych używa go się jako postępowania pomostowego przed ASCT lub przeszczepem allogenicznym. Polsce, jeszcze przed pełną refundacją brentuksymabu, stosowano go w skojarzeniu z chemioterapią, by zmniejszyć ilość dawek leku niezbędnych przed procedurą przeszczepową – postępowanie takie rzadko jest obecnie polecane.
Przypadki oporne na wcześniejszy ASCT i brentuksymab można poddać immunoterapii z Niwolumabem. Chłoniak Hodgkina, jest więc jednym z niewielu chorób, w którym – z pewnymi ograniczeniami – mamy dla młodszych chorych dostępne wszystkie zarejestrowane w Europie leki.
U części starszych chorych, z przeciwwskazaniami do ASCT można jedynie zastosować paliatywne schematy chemioterapii oparte na bendamustynie lub gemcytabinie (BGD, GDP).
Chcesz wiedzieć więcej?
Nasze publikacje, wystąpienia na sesjach edukacyjnych i prezentacje wyników badań prowadzonych przez Zespół Leczenia Chłoniaków u chorych z chłoniakiem Hodgkina znajdą Państwo w Strefie Wiedzy.
W tym obszarze czytaj więcej:
