CHŁONIAK GRUDKOWY

  • ang. Follicular Lymphoma
  • międzynarodowy skrót: FL

Chłoniak grudkowy (FL, ang. Follicular Lymphoma) jest nowotworem wywodzącym się z limfocytów B, ośrodków rozmnażania grudek chłonnych. Należy on do tzw. chłoniaków indolentnych (iNHL, ang. indolent Non-Hodgkin Lymphoma) czyli chłoniaków o małej dynamice klinicznej. Chłoniak grudkowy stanowi w Polsce ok. 7 % wszystkich nowotworów układu chłonnego, w USA jest rozpoznawany 3-krotnie częściej. Głównym objawem klinicznym jest bezobjawowe powiększenie węzłów chłonnych.

W większości przypadków choroba charakteryzuje się małą dynamiką, wieloletnim przebiegiem i częstymi nawrotami. FL jest chorobą przewlekłą, u części chorych wręcz odracza się rozpoczęcie leczenia. W niektórych przypadkach dochodzi jednak do szybkiej progresji lub transformacji w agresywnego chłoniaka DLBCL, co wymaga intensywnej chemioterapii. Czyli jak zawsze, konieczna jest właściwa kontrola lekarza.

OBJAWY CHŁONIAKA GRUDKOWEGO

W większości przypadków przebieg choroby jest skąpoobjawowy, początkowo przebiega skrycie, przez co chorobę rozpoznaje się najczęściej w stadiach zaawansowanych. Jeśli chłoniak zajmuje tzw. obwodowe węzły chłonne: szyjne, pachowe, pachwinowe, może to wcześniej zaniepokoić Pacjenta i skłonić go do kontroli u lekarza. W przypadkach, gdy powiększają się jedynie węzły w jamie brzusznej, miednicy małej, czy klatce piersiowej, można to potwierdzić jedynie w badaniach obrazowych. Spośród innych narządów limfatycznych często zajęta jest śledziona oraz pierścień Waldeyera, czyli układ chłonny gardła. Uwagę chorego mogą zwrócić objawy typowe dla powiększenia się węzłów chłonnych w poszczególnych lokalizacjach.

Zajęcie szpiku kostnego stwierdza się w 60-70% przypadków, jednak stosunkowo rzadko ma to wyraz w badaniu morfologii krwi, np. jako zwiększenie się odsetka limfocytów, niedokrwistości czy małopłytkowości.

Objawy ogólne występują stosunkowo późno, zawsze wymagają pilnej atencji, gdyż mogą sugerować dużą masę guza lub transformacje do DLBCL. Częściej chory może czuć ogólne postępujące osłabienie.

DIAGNOSTYKA

Najczęściej do rozpoczęcia diagnostyki hematologicznej skłania utrzymujące się powiększenie węzłów chłonnych lub przypadkowe stwierdzenie nieprawidłowości opisanych powyżej. U chorych z podejrzeniem chłoniaka należy przeprowadzić dokładny wywiad oraz badanie fizykalne. Z badań dodatkowych w ramach wstępnej diagnostyki lekarz powinien zlecić:

  • podstawowe badania laboratoryjne (pobranie krwi: morfologia, badania czynności wątroby, czynności nerek)
  • u wybranych chorych badania obrazowe (badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej, miednicy i obwodowych węzłów chłonnych, RTG klatki piersiowej). W przypadku nieprawidłowego wyniku USG jamy brzusznej lub/i RTG klatki piersiowej powinien zlecić badanie tomograficzne, które pozwoli ustalić tzw. stopień zaawansowania klinicznego procesu chorobowego.

Jeśli badania wstępne wykażą nieprawidłowości, pacjent powinien zostać skierowany do hematologa, który kontynuuje proces diagnostyczny. 

Podstawowe znaczenie dla dalszej diagnostyki różnicowej ma decyzja o pobraniu węzła chłonnego do badania histopatologicznego.

W wyjątkowych sytuacjach, gdy dostęp do węzła chłonnego jest utrudniony, rozpoznanie FL można postawić na podstawie trepanobiopsji szpiku w połączeniu z badaniem immunofenotypowym oraz badaniem cytogenetycznym w kierunku obecności typowych translokacji.

Wynik powinien zawierać niezbędny panel barwień immunohistochemicznych. Na wyniku powinno się znaleźć oznaczenie:

  • antygenów występujących na limfocytach B CD19, CD20, CD22, CD79a,CD10,
  • bcl 2 ( 85-90% przypadków) , bcl 6.
  • ekspresja sIg ( IgM, IgD, IgG lub rzadko IgA)
  • antygenu CD5, CD43, IRF4/MUM1 (ujemne )

W przypadku FLG3 , zwłaszcza G3B może być CD 10 (-) i BCL 2(-), przy zachowanej ekspresji BCL 6 ale w takich przypadkach zwykle antygen IRF4/MUM1 jest dodatni.

Istotne znaczenie prognostyczne ma ekspresja ki67 (%) -im wyższa, tym bardziej agresywny przebieg choroby.

Biopsję aspiracyjną lub trepanobiopsję szpiku wykonuje się również w celu oceny stopnia zaawansowania klinicznego choroby. Wyniki tych badań mogą być rozbieżne; w rzadkich przypadkach u chorych z naciekiem FL w szpiku, w węźle chłonnym stwierdza się DLBCL.

O rokowaniu, można się wstępnie wypowiedzieć korzystając z tzw. wskaźników (skal) prognostycznych -u chorych z FL najczęściej stosuje się FLIPI (ang. Follicular Lymphoma  International Prognostic Index) , jednak należy pamiętać, że uzyskany wynik określa jedynie prawdopodobieństwo przeżycia, a nie losy indywidualnego pacjenta. Wielu lekarzy pamięta chorych, którzy na przekór statystyce żyli długie lata, ciesząc się dobrym zdrowiem. 

LECZENIE CHŁONIAKA GRUDKOWEGO

W kolejnych paragrafach przedstawiono standard leczenia chłoniaka grudkowego, z podziałem na leczenie I linii oraz postępowanie w przypadkach nawrotowych / opornych. Metody leczenia których nazwy są w tekście w kolorze zielonym, są dostępne w ramach tzw. katalogu chemioterapii bez limitu. Metody z nazwami w kolorze żółtym, są dostępne jedynie w ramach tzw. programów terapeutycznych NFZ. Są jeszcze metody leczenia w ogóle nierefundowane przez NFZ – zaznaczone na kolor czerwony – dostępne OKRESOWO jedynie w badaniach klinicznych. Aktualna lista prowadzonych badań znajduje się TUTAJ.

Ponieważ dostępność metod jest różna i czasem ograniczona kryteriami najlepiej jest brać je pod uwagę już w momencie  rozpoznania choroby i planowania leczenia. 

ZIELONY

metody dostępne w ramach NFZ bez limitu

ŻÓŁTY

metody dostępne w ramach limitowanych programów terapeutycznych NFZ​

CZERWONY

metody dostępne w ramach badań klinicznych lub niedostępne w Polsce

LECZENIE I LINII

Dotyczy to chorych z rozpoznaniem chłoniaka grudkowego, wcześniej nie leczonych

1. Leczenie I linii FL we wczesnych stadiach klinicznych

W bardzo rzadkich przypadkach chorych ze zlokalizowanym procesem w I i II stadium wg klasyfikaji Ann Arbor – bez bulky tumor możliwe jest wyleczenie. Można zatem podjąć próbę radykalnej radioterapii, chociaż dopuszczalna jest strategia uważnej obserwacji („watch and wait”) zwłaszcza u starszych Pacjentów z licznymi schorzeniami współistniejącymi.

Radykalna radioterapia wybranych obszarów IFRT 24 Gy- miejsc zmienionych chorobowo jest standardem postępowania, pozwala uzyskać wieloletnie przeżycie wolne od objawów choroby, dając możliwość wyleczenia. Średnia przeżycia to ok. 15-20 lat. U części chorych leczonych we wczesnych stadiach obserwuje się nawroty poza obszarem napromieniania.

Przeciwciało monoklonalne Rytuksymab jest standardem w zaawansowanych stadiach choroby. Prowadzone są badania oceniające jego skuteczność również we wczesnych stadiach choroby. Przy podejmowaniu decyzji należy brać pod uwagę dostępność leczenia (lek dla tej grupy chorych nie jest refundowany w NFZ) i preferencje pacjenta. Jeśli chory chce być leczony nowymi lekiem w stadium I – II choroby, należy zaproponować udział w badaniach klinicznych dedykowanych właśnie tej grupie chorych.

2. Postępowanie u chorych w zaawansowanych stadiach klinicznych (II bulky i III-IV)

Większość chorych rozpoznaje się już z procesem uogólnionym. Wtedy strategia postępowania zależy od stanu zaawansowania choroby, wieku chorych i ich obciążeń schorzeniami współistniejącymi. U chorych z małą masą guza i bez objawów klinicznych standardem postępowania jest strategia uważnej obserwacji („watch and wait”), a leczenie należy rozpoczynać u chorych spełniających kryteria GELF lub BNLI

Podejmując decyzję należy brać pod uwagę preferencje chorego. Jeżeli Pacjent chce być leczony przy braku wskazań do takiego postępowania, należy zaproponować udział w badaniach klinicznych przeznaczonych dla chorych z tej grupy.

Wskazania do rozpoczęcia leczenia u chorych na chłoniaka grudkowego wg GELF(Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires)

  • masa węzłowa lub pozawęzłowa wielkości 7 cm lub więcej
  • zajęcie przynajmniej 3 miejsc węzłowych i każde wielkości 3 cm lub więcej
  • splenomegalia powyżej 16 cm w badaniach obrazowych
  • objawy naciekania/ucisku na narządy
  • wysięk opłucnowy lub do jamy otrzewnej
  • objawy ogólne
  • cytopenia ( Hb < 10,0 g/dl, WBC < 1,0 G/L, PLT< 100 G/L) obecność komórek chłoniaka we krwi >5,0 G/L
  • aktywność LDH > górnej granicy normy lub stężenie Beta2 mikroglobuliny =/>3 g/dl

Wskazania do rozpoczęcia leczenia wg BNLI (British National Lymphoma Investigation):  

  • objawy ogólne lub świąd skóry
  • szybka uogólniona progresja chłoniaka
  • naciek w szpiku ( Hb =/<10 g/dl, WBC < 3 G/L, PLT < 100 G/L)
  • naciek narządów zagrażający życiu
  • naciek nerek lub wątroby
  • zmiany w kościach

Leczenie chorych spełniających powyższe kryteria rozpoczęcia leczenia:

Chociaż uważa się nadal, chłoniaki indolentne za nieuleczalne, w XXI wieku nie jest to takie oczywiste. Celem leczenia jest skuteczna i trwała kontrola choroby-przy minimalizacji działań niepożądanych i toksyczności terapii (w tym działań długoterminowych) , zachowaniu dobrej jakości życia i możliwości zastosowania kolejnych linii leczenia w przyszłości. Standardem leczenia FL, zgodnie z rekomendacjami ESMO (European Society of Medical Oncology) jest obecnie immunochemioterapia Rytuksymabem w schematach leczenia:
  • R-CVP (Rytuksymab, Cyklofosfamid, Winkrystyna, Prednizon) – Program Lekowy NFZ (schemat słabszy, mniejsza toksyczność dla szpiku niż R-CHOP, pozbawiony kardiotoksyczności,)
  • R-CHOP (Rytuksymab, Cyklofosfamid, Doksorubicyna, Winkrystyna, Prednizon) – Program Lekowy NFZ (schemat intensywniejszy, preferowany u młodszych chorych bez obciążeń kardiologicznych , postępowanie z wyboru w chłoniaku FLG3b )
  • BR (Bendamustyna, Rituximab) – u części chorych ryzyko przedłużających się cytopenii, częstsze infekcjer, pozbawiony kardiotoksyczności – MZ: Refundacja chemioterapii wraz ze wskazaniami ICD-10 – 1.01.2019 w FL:

Żaden z przedstawionych schematów nie jest rekomendowany jako optymalny. Nie udowodniono istotnej przewagi któregokolwiek z nich w odniesieniu do całkowitego przeżycia. Wybór schematu leczenia zależy od indywidualnej sytuacji klinicznej chorego. Powinien on uwzględniać zróżnicowaną toksyczność leków, obecność schorzeń towarzyszących ( ze szczególnym uwzględnieniem chorób układu sercowo-naczyniowego ze względu na wczesną i późną kardiotoksyczność antracyklin), wiek, preferencje pacjenta, dostępne opcje terapeutyczne. W stadium II B-czyli stadium II ze zmianą masywną ( bulky) po leczeniu systemowym możliwe jest zastosowanie radioterapii IFRT o ile lokalizacja nowotworu umożliwia zastosowanie napromienianie bez ryzyka poważnych skutków ubocznych.

NFZ nie refunduje Obinutuzumabu w połączeniu z chemioterapią, choć jest to uznany w Europie standard postępowania.  

3. Leczenie podtrzymujące po leczeniu I linii – program lekowy NFZ

Standardem postępowania u chorych u których w wyniku leczenia I linii uzyskano częściową lub całkowitą odpowiedź jest leczenie podtrzymujące Rytuksymabem -12 dawek 375 mg/m2 co 8 tygodni (łącznie 2 lata). Leczenie podtrzymujące poprawia jakość odpowiedzi na leczenie i wydłuża czas wolny od progresji choroby (PFS), czyli ma na celu utrzymanie remisji i zapobieganie nawrotowi choroby. Aktualnie zaleca się je u wszystkich chorych którzy odpowiedzieli na leczenie. Całkowita remisja oznacza, że ustąpiły wszystkie objawy choroby. W częściowej remisji dochodzi do zmniejszenia się wielkości węzłów chłonnych/śledziony. „

LECZENIE WZNOWY / OPORNOŚCI NA LECZENIE I LINII

Odpowiedzi na leczenie pierwszej linii najczęściej są zadowalające. Problemem są natomiast chorzy z opornością lub wczesną wznową procesu definiowaną jako progresja choroby w pierwszych 24 miesiącach (POD24 ang. Progression of Disease).
Nawrót (wznowa) to powtórne pojawienie się choroby. Nawrót chłoniaka wymaga potwierdzenia histopatologicznego, aby wykluczyć transformację FL w agresywnego chłoniaka, zwłaszcza jeśli obserwuje się objawy ogólne, lub asymetryczne powiększenie węzłów chłonnych w jednej lokalizacji, pojawienie się pozawęzłowych ognisk chłoniaka, wysokie LDH. Pomocne w ocenie zaawansowania może być badanie PET-CT.

Wskazania do leczenia nawrotu lub progresji FL są takie same jak przy leczeniu pierwszej linii i opierają się na kryteriach grupy GELF lub BNL. Wybór leczenia zależy od skuteczności zastosowanych już wcześniej metod, jednak ograniczenia refundacji NFZ, w praktyce uniemożliwią leczenie chorych z POD24.

W Polsce zwykle leczeniem II rzutu są schematy oparte o Bendamustynę, choć nie ma możliwości jej skojarzenia z Obinutuzumabem, co jest standardem postępowania rekomendowanym przez ESMO. Jeszcze gorzej przedstawia się sytuacja chorych w leczeniu III rzutu, gdzie praktycznie żaden z rekomendowanych leków (inhibitory PI3K, Lenalidomid, radioimmunoterapia) nie jest refundowany w ramach NFZ. Te niedobory staramy się w części zniwelować oferując Pacjentom udział w badaniach klinicznych.

Alternatywą może być proponowanie wybranym pacjentom wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej przeszczepieniem komórek hemopoetycznych (ASCT i alloSCT). Jest to postępowanie z wyboru w razie transformacji FL do DLBCL Takie postępowanie wydłuża czas przeżycia, choć zwykle nie zapobiega kolejnej wznowie. Jedyną metodą dającą szansę na wyleczenie w zaawansowanych stadiach choroby jest allo SCT, choć kwalifikować można do niej jedynie wybranych Pacjentów. Przeszczepianie komórek krwiotwórczych w chłoniakach indolentnych, w związku z postępem w leczeniu zachowawczym i pojawianiem się nowych leków o dużej skuteczności, jest wykonywane coraz rzadziej.

OBSERWACJA PO LECZENIU

Chorzy na FL powinni być oceniani przez hematologa co 3-12 miesięcy. W wyjątkowych przypadkach, gdy Pacjent dobrze już rozumie istotę swej choroby, można okres pomiędzy wizytami u lekarza wydłużyć do 2 lat. Jednak pod warunkiem wcześniejszej wizyty, w razie pojawienia się niepokojących objawów i kontroli morfologii przy każdej poważnej infekcji.

Wizyty kontrolne będą obejmować: zebranie wywiadu, monitorowanie objawów i badanie przedmiotowe. Pacjent jest obserwowany pod kątem wznowy chłoniaka, jego transformacji, oraz w kierunku objawów mogących świadczyć o wystąpieniu nowego nowotworu (SPM – ang secondary primary malignancy). Wykonuje się morfologię krwi i inne rutynowe badania biochemiczne, w tym LDH, B2 mikroglobulina. Ważna jest również okresowa ocena czynności tarczycy, jeśli u pacjenta zastosowano napromienianie okolicy szyi. Badania obrazowe, zleca się w zależności od pierwotnej lokalizacji procesu, co 6-12 miesięcy, później nawet co 2 lata. U pacjentów poza badaniami klinicznymi wykonywanie tomografii komputerowej nie jest obowiązkowe, może ona być zastąpiona przez badania USG.

Chcesz wiedzieć więcej?

Nasze publikacje, wystąpienia na sesjach edukacyjnych i prezentacje wyników badań prowadzonych przez Zespół Leczenia Chłoniaków u chorych z FL znajdą Państwo w Strefie Wiedzy.

Print Friendly, PDF & Email

Poznaj Autora:

lek. Ewa Pietrusza
spec.hematolog, spec.chorób wewnętrznych

Swoją drogę lekarską skoncentrowała na diagnozowaniu i leczeniu pacjentów hematologicznych. Chorymi na chłoniaki zajmuje się od 2010r. pracując najpierw w Klinice Hematologii w Krakowie, następnie w Oddziale Hematologicznym w Szpitalu w Nowym Sączu, a aktualnie – w Oddziale Hematologii i Chorób Wewnętrznych z Pododdziałem Dziennym w Szpitalu Specjalistycznym im. Ludwika Rydygiera w Krakowie. Chęć leczenia nowoczesnymi metodami zaowocowała współpracą z ośrodkiem badań klinicznych Pratia MCM Kraków.

WIĘCEJ